Mol Cell | IFI16感知复制应激，激活炎症反应

撰文 | 格格

复制应激是细胞在DNA复制过程中遇到的障碍，可能导致DNA损伤和基因组不稳定【1】。为了应对复制应激，细胞会启动一系列机制，包括复制叉的物理重塑、新生DNA的完整性维持、复制进程的恢复以及DNA损伤的修复【2, 3】。此外，先天免疫系统也会感知DNA损伤，并引发炎症反应，以清除受损细胞或阻止病毒感染【4】。然而，目前尚不清楚哪些DNA特征会被识别为病原体或损伤相关分子模式 （ PAMPs或DAMPs ） ，以及先天免疫系统与复制应激反应机制之间是否存在相互作用。

近日 ， 来自英国 西北癌症研究中心的Christopher J. Staples和兰开斯特大学生物医学与生命科学学院 的Leonie Unterholzner研究 团队 合作在Molecular Cell杂志发表题为IFI16 senses and protects stalled replication forks的研究论文 。该研究旨在探究复制应激如何引发炎症反应 ，发现复制应激会诱导炎症反应，而IFI16通过直接结合新生DNA并阻止核酸酶的降解，起到了保护复制叉的作用。

首先 研究人员 研究了复制应激是否会导致炎症反应 ，他们 发现与DNA损伤剂相比，复制应激诱导剂会导致NF-κB的早期核转位，并引起多种促炎细胞因子和趋化因子的表达增加。此外， 研究人员 观察到在HU处理2小时后，NF-κB p65的磷酸化就开始发生，而cGAS或STING缺陷细胞对HU处理的反应减弱，这表明IFI16和STING在复制应激诱导的炎症反应中发挥重要作用。

为了确定IFI16是否直接与停滞的复制叉结合， 研究人员 使用了iPOND技术和PLA实验，发现IFI16在未经处理的细胞中与新生DNA存在结合，而在HU处理后，这种结合进一步增强。EMSA实验 进一步观察到 IFI16可以与多种DNA结构结合， 证明 IFI16可以识别复制叉的特定结构。此外， 研究 发现，在IFI16缺陷细胞中，新生DNA的降解程度显著增加，而抑制核酸酶MRE11、EXO1或DNA2的活性可以挽救这种降解 ， 表明IFI16通过阻止核酸酶的降解来保护停滞的复制叉。

BRCA1和BRCA2肿瘤抑制因子在保护复制叉免受降解方面发挥重要作用。 研究人员 发现，在BRCA缺陷细胞中，IFN-β可以挽救 复制 叉保护缺陷，而IFI16的缺失则导致这种挽救作用失效。此外，过表达IFI16可以独立地挽救BRCA1/2或ISG15缺陷细胞的叉保护缺陷 ，表明IFI16在先天免疫和复制叉保护之间发挥着重要的桥梁作用。

最后， 为了研究IFI16是否参与DNA损伤感知， 研究人员 比较了IFI16缺陷细胞和野生型细胞对IR诱导的DNA损伤的反应 ， 发现在IFI16缺陷细胞中，γH2AX的积累减少， 证明IFI16可能参与了DNA损伤感知的早期阶段 。

图一 IFI16感知复制应激，激活炎症反应

总之， 该研究发现了IFI16在复制应激中充当双重角色，既作为先天免疫传感器感知停滞复制叉并引发炎症反应，又作为复制叉保护因子阻止新生DNA的降解。这一发现揭示了复制应激、DNA损伤和先天免疫之间复杂的相互作用，并为开发新的癌症治疗策略提供了新的思路。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.12.024

制版人： 十一

参考文献

1. Saxena, S., and Zou, L. (2022). Hallmarks of DNA replication stress.Mol. Cell82, 2298-2314.

2. Mackenzie, K.J., Carroll, P., Martin, C.-A., Murina, O., Fluteau, A., Simpson, D.J., Olova, N., Sutcliffe, H., Rainger, J.K., Leitch, A., et al. (2017). cGAS surveillance of micronuclei links genome instability to innate immunity.Nature548, 461-465.

3. Liu, W., Polaczek, P., Roubal, I., Meng, Y., Choe, W.-C., Caron, M.-C.,Sedgeman, C.A., Xi, Y., Liu, C., Wu, Q., et al. (2023). FANCD2 and RAD51 recombinase directly inhibit DNA2 nuclease at stalled replication forks and FANCD2 acts as a novel RAD51 mediator in strand exchange to promote genome stability.Nucleic Acids Res.51, 9144-9165.

4. Dunphy, G., Flannery, S.M., Almine, J.F., Connolly, D.J., Paulus, C., Jønsson, K.L., Jakobsen, M.R., Nevels, M.M., Bowie, A.G., and Unterholzner, L. (2018). Non-canonical Activation of the DNA Sensing Adaptor STING by ATM and IFI16 Mediates NF-κB Signaling after Nuclear DNA Damage.Mol. Cell71, 745-760.e5.

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