南方医科大学涂盈锋教授《自然·通讯》：新型近红外光驱动纳米马达微针贴片为痤疮治疗带来新方案

痤疮（俗称“青春痘”）是一种常见的皮肤疾病，主要由厌氧的痤疮丙酸杆菌引起。这种细菌会在毛囊内形成致密的生物膜，营造缺氧的微环境，不仅加剧炎症，还严重阻碍常规抗生素及纳米药物的渗透，导致治疗效果不佳，且抗生素滥用易引发耐药性。因此，如何有效穿透生物膜屏障并改善病灶缺氧环境，成为痤疮治疗面临的关键挑战。

近日，南方医科大学涂盈锋教授、樊哲祥主治医师和中山大学彭飞教授合作，开发出一种装载近红外光驱动纳米马达的微针贴片。该贴片能将自供氧纳米马达递送至皮肤深处。在痤疮的酸性生物膜环境中，纳米马达可缓慢释放过氧化氢，并利用自身负载的二氧化锰将其催化为氧气，从而缓解局部缺氧、抑制炎症。更重要的是，在近红外激光照射下，纳米马达的不对称结构能产生热泳运动，显著增强其在生物膜中的扩散与穿透能力，协同光热效应高效清除细菌生物膜，为痤疮的主动治疗提供了新策略。相关论文以“Near-infrared light-driven nanomotors-based microneedles for the active therapy of bacterial infected acne”为题，发表在

Nature Communications

研究团队首先成功制备了这种新型纳米马达及其微针贴片。如图1所示，研究人员以过氧化锌纳米颗粒为核心，通过界面能调控，使其表面被聚多巴胺不对称包覆，再原位生长二氧化锰，最终形成具有不对称结构的Z@P-M纳米马达。随后，将纳米马达与透明质酸钠溶液混合，倒入模具中经真空干燥，制成了负载纳米马达的微针贴片（Z@P-M MNs）。微针阵列排列规整，高度足以穿透角质层，抵达真皮层释放有效成分。表征结果显示，微针具备足够的机械强度以穿透皮肤，并在潮湿环境中能快速溶解，释放载药。

图1：Z@P-M MNs的制备及其对痤疮的主动治疗示意图。 Z@P-M MNs溶解后，负载的Z@P-M纳米马达在真皮层快速释放。不对称生长的聚多巴胺吸收808纳米近红外光产生自热泳，使得纳米马达能够运动并促进其对致密细菌生物膜的穿透。释放的Z@P-M纳米马达在酸性生物膜微环境中产生过量过氧化氢，并在二氧化锰催化下持续供氧，这不仅能缓解生物膜缺氧、减少炎症，还能与光热效应协同清除痤疮丙酸杆菌生物膜，从而恢复痤疮病灶中固有淋巴细胞的稳态。

图2详细展示了微针及纳米马达的形貌与结构特征。扫描电镜及元素分布图证实纳米马达均匀分布在微针中。透射电镜下，可以清晰看到纳米马达的Janus（两面神）不对称结构，其中锌元素集中在中心，碳、氮、锰元素则不对称地包覆在外层。X射线衍射与X射线光电子能谱分析进一步验证了过氧化锌、聚多巴胺及二氧化锰的成功复合与稳定存在。纳米马达粒径约240纳米，在近红外光照射前后保持良好的结构稳定性。

图2：Z@P-M MNs的制备与表征。 (a) Z@P-M MNs的扫描电镜图像及能谱元素分布图（比例尺=200微米）。(b) Z@P-M MNs的光学图像（比例尺=1毫米）。(c) 含有不同浓度Z@P-M（过氧化锌浓度=50-100微克/毫升）的透明质酸钠微针贴片的机械性能测试。(d) Z, Z@PAA, Z@P, 及Z@P-M的透射电镜图像，以及Z@P-M相应的能谱元素分布图（比例尺=100纳米）。(e) Z, Z@P, 及Z@P-M的Zeta电位。(f) Z, Z@P, 及Z@P-M的粒径分布。(g) Z, Z@P, 及Z@P-M的X射线衍射图谱。(h) Z@P-M的Mn 2p和O 1s X射线光电子能谱。

纳米马达的功能验证是研究的核心。图3揭示了其优异的光热性能与酸响应释放特性。在808纳米近红外光照射下，Z@P-M纳米马达表现出显著的光热效应，温度可升至45°C，且经过多次循环仍保持稳定。在模拟痤疮生物膜的酸性环境中，过氧化锌快速分解产生大量过氧化氢，随后被二氧化锰高效催化生成氧气，有效缓解了缺氧微环境。相较之下，在中性环境中释放则平缓许多，体现了其智能响应性。

图3：Z@P-M及Z@P-M MNs的光热能力及酸响应释放。 (a) PBS、Z、Z@P和Z@P-M在1 W/cm² 808纳米近红外光照射10分钟下的红外热成像图及(b)升温曲线。(c) Z@P-M悬浮液在1 W/cm² 808纳米近红外光照射下的8次加热/冷却循环。(d) Z@P-M的光热转换效率。(e) 空白MNs和Z@P-M MNs在1 W/cm² 808纳米近红外光照射5分钟下的红外热成像图及(f)升温曲线。(g) Z@P-M MNs在1 W/cm² 808纳米近红外光照射下的8次加热/冷却循环。(h) Z、Z@P和Z@P-M在pH 7.4和5.5条件下的过氧化氢释放曲线。(i) Z、Z@P和Z@P-M在pH 7.4和5.5条件下的氧气释放曲线。

运动的纳米马达是穿透生物膜的关键。图4的研究结果证实了这一点。在近红外光驱动下，Z@P-M纳米马达产生了明显的自热泳运动，其运动速度和扩散能力随激光功率增强而显著提升。在模拟皮肤和成熟生物膜的实验中，经近红外光照射的Z@P-M纳米马达展现出更强的深层穿透能力，能有效抵达生物膜底部。抗菌实验表明，装载了Z@P-M纳米马达的微针贴片，在近红外光辅助下，能通过光热杀伤、增强渗透、产氧抑菌等多重协同作用，最有效地破坏痤疮丙酸杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生物膜结构，导致细菌DNA损伤，并显著降低细菌存活率。

图4：Z@P-M及Z@P-M MNs的增强扩散、穿透及抗生物膜效果。 (a) Z@P-M纳米马达在不同强度808纳米近红外光照射30秒下的运动轨迹及(b)速度统计。(c) 根据不同强度近红外光照射下的轨迹计算的平均均方位移。(d) 猪皮肤经负载RhB标记的Z@P-M微针贴片处理并进行不同时间近红外光照射后，不同深度（0-600微米）的荧光图像。(e) 经RhB标记的Z@P-M和Z-M处理（有/无近红外光照射）后，5-羧基荧光素二乙酸酯染色的痤疮丙酸杆菌生物膜的共聚焦激光扫描显微镜图像。(f) 生物膜截面0-20微米深度处RhB标记的Z@P-M和Z-M的荧光强度分析。(g) 不同处理后痤疮丙酸杆菌生物膜的结晶紫染色照片及(h)生物量定量。(i) 不同处理后痤疮丙酸杆菌生物膜结构的扫描电镜图像。(j) 不同处理后痤疮丙酸杆菌菌落的代表性平板照片。(k) 不同处理后痤疮丙酸杆菌的TUNEL荧光图像及(l)荧光定量。

图5的体外细胞实验评估了该治疗系统的生物相容性与治疗潜力。在安全浓度下，Z@P-M纳米马达对多种皮肤细胞无明显毒性。在划痕实验中，该体系释放的锌离子和氧气能有效促进成纤维细胞的迁移，加速伤口愈合模拟过程。同时，它能有效降低缺氧诱导因子HIF-1α的表达，清除活性氧，并下调白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等关键促炎因子的基因表达，显示出卓越的抗炎效果。

图5：Z@P-M MNs的体外评价。 (a) 不同浓度Z@P-M处理后的细胞毒性。(b) 不同处理后NIH3T3细胞的活/死细胞染色。(c) 不同处理后NIH3T3细胞划痕实验图像。(d) NIH3T3细胞的迁移率统计。(e) 不同处理后NIH3T3细胞的氧传感探针染色。(f) 不同处理后NIH3T3细胞的HIF-1α免疫荧光染色。(g) 不同处理后NIH3T3细胞的活性氧荧光染色。(h) NIH3T3细胞中IL-1β、IL-6和TNF-α的基因表达水平。

最终，研究人员在小鼠痤疮模型中验证了Z@P-M微针贴片的体内疗效（图6）。实验显示，与商用红霉素药膏或未加光照的对照组相比，经近红外光照射的Z@P-M微针治疗能更有效地减少病灶处的细菌负载，减轻皮肤组织炎症细胞浸润，促进毛囊结构恢复，并上调促进组织修复的CD31和抗炎因子IL-10的表达。尤为重要的是，该治疗还能帮助恢复因细菌感染而被抑制的3型固有淋巴细胞（ILC3）的稳态，增加具有抗感染和组织修复功能的细胞因子IL-22的产生，从而从免疫调节层面促进痤疮愈合。

图6：Z@P-M MNs在体内的抗痤疮能力及对ILCs抑制的缓解作用。 (a) 体内实验示意图。(b) 痤疮丙酸杆菌感染的痤疮病灶在不同处理过程中的外观图像。(c) 不同处理后皮肤组织中炎症细胞数量统计。(d) 皮肤组织切片的H&E染色、IL-6、TNF-α、CD31及HIF-1α免疫组化或免疫荧光染色图。(e) 不同处理后皮肤组织中RORγt和IL-22的免疫荧光染色图。(f) RORγt⁺细胞及(g) IL-22⁺细胞的比例统计。

综上所述，本研究开发的近红外光驱动纳米马达微针系统，巧妙地将微针的高效透皮递送、纳米马达的主动运动穿透、智能产氧缓解缺氧以及光热杀菌等多种功能融为一体，为痤疮这种与生物膜和缺氧微环境密切相关的疾病提供了一种高效、主动的治疗新范式。尽管该体系展现出巨大的应用潜力，但作者也在讨论中指出，其临床转化仍需进行长期的生物安全性、潜在致敏性及体内代谢清除等方面的深入评估。未来，通过监测治疗前后皮肤微生物组的变化，将能更全面地理解该疗法对皮肤微生态的调节作用，推动其向临床应用迈进。