潜在分子调控机制！中国科学院/香港中文大学：肺部疾病治疗新策略

近日，中国科学院/香港中文大学研究团队在期刊《Cell Discovery》上发表了题为“Lineage tracing reveals the origins and dynamics of macrophages in lung injury and repair”的研究论文，本研究中，研究人员采用遗传谱系追踪和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）的方法，探究了肺纤维化过程中组织驻留巨噬细胞和浸润巨噬细胞的时空作用。研究人员观察到，在早期炎症阶段，组织驻留巨噬细胞数量急剧减少，而在恢复期其数量趋于稳定。在纤维化阶段，单核细胞对巨噬细胞群体的贡献显著，最初分化为间质巨噬细胞，随后通过一个短暂状态转变为肺泡巨噬细胞。单核细胞的基因消融导致浸润巨噬细胞数量减少，并减轻了肺纤维化。本研究揭示了来自不同来源的巨噬细胞在肺损伤和再生过程中的动态贡献和功能。

肺部疾病：成年人致残致死诱因增长，巨噬细胞相关机制待解

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近年来，肺部疾病已成为成年人致残和致死的重要且不断增长的原因。急性肺损伤可导致多种呼吸系统疾病的发生，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和肺泡肉瘤。这些疾病被认为是由肺上皮发育缺陷、基底膜剥脱、炎症细胞浸润以及巨噬细胞和中性粒细胞活化所导致。巨噬细胞在先天免疫系统中起着关键作用，其广泛分布于不同器官。它们对于维持组织稳态和免疫监视、清除细胞碎片以及协调抗感染的炎症反应至关重要。

单核细胞中 Wnt/β-连环蛋白信号传导的缺失会加剧肺纤维化

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在受伤后第 3 天和第 7 天，与促炎反应相关的 M1 巨噬细胞细胞因子在 Ctnnb1 基因敲除小鼠中的表达显著高于野生型对照小鼠。此外，M2 巨噬细胞相关基因的表达没有显著变化，这表明 Wnt/β-连环蛋白阻断在炎症刺激下促进了 M1 巨噬细胞极化。此外，在博来霉素处理 4 周后，通过抗 PDGFRα、抗 PDGFRβ、抗胶原蛋白 I 和抗胶原蛋白 IV 免疫荧光染色以及肺切片的 Sirius 红染色评估，Ctnnb1 基因敲除小鼠的肺纤维化显著增加。一致地，qRT-PCR 分析显示，β-连环蛋白缺陷小鼠中促纤维化基因（如 Col3a1）的 mRNA 表达升高。此外，从 Ctnnb1 单核细胞特异性基因敲除小鼠中分离出的 tdT+ Mo-AMs 和 Mo-IMs 表现出吞噬能力受损以及极化明显改变，具体表现为 Mo-AMs 中 M1 标志物减少，而 Mo-IMs 中 M1 标志物增加且 M2 标志物减少。这些结果表明，条件性敲除 Ctnnb1 基因会破坏巨噬细胞的吞噬功能以及极化作用。

总体而言，单核细胞中 Wnt/β-连环蛋白信号传导的缺失显著增加了稳态下的巨噬细胞样单核细胞数量，并促进了恢复期间单核细胞来源的间质巨噬细胞向单核细胞来源的肺泡巨噬细胞的分化。这种失调的分化可能促成了严重的肺纤维化。

单核细胞特异性 Ctnnb1 基因敲除促进单核细胞向肺泡巨噬细胞分化，并导致博来霉素处理后持续性纤维化

结论

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总之，通过基因方法在体内特异性标记和追踪组织驻留巨噬细胞（TRMs）和骨髓来源巨噬细胞（MDMs），研究人员阐明了巨噬细胞在肺损伤和恢复过程中的动态变化及细胞命运转变。细胞消融和基因操作进一步表明，TRMs 和 MDMs 对于肺损伤的纤维化反应均至关重要，它们在整个肺部炎症过程中发挥着不同的作用。阐明 TRMs 和 MDMs 在肺纤维化发展中的作用对于增进研究人员对肺部疾病病理生理学和再生的理解至关重要，这可能为治疗这种致命的肺部疾病提供新的治疗策略。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41421-025-00859-0

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