揭示核基质蛋白SATB2稳态控制胶质母细胞瘤恶性进展的机制

胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是成人中枢神经系统中恶性程度最高的肿瘤,被WHO分级为Ⅳ级(最高级)神经系统肿瘤。即使采取最大范围安全切除、同步放化疗,患者的中位生存期仍低于16个月。GBM的难治性与其高度异质性密切相关,其组织中存在一小群具备持续自我更新与多向分化潜能的干细胞类群,被称之为胶质瘤干细胞(Gliomastem cells, GSCs)。GSCs被视为GBM恶性生长的“细胞引擎”,在当前GBM治疗策略失败中扮演着核心角色。因此阐明其恶性自我更新的分子机制,并开发出靶向GSCs的新型干预手段,已成为突破GBM治疗瓶颈的重要手段。SATB2又叫特异AT序列结合蛋白2,是一种核基质蛋白。其主要作用是与DNA的核基质结合区相互作用从而调节染色质重塑和基因转录。该团队先前的研究发现,核基质蛋白SATB2在GSCs中高表达,是GSCs的特异性标志物。然而,GSCs中SATB2表达失调的分子机制尚不清楚。2026年1月8日,华中农业大学生物医学与健康学院、生命科学技术学院陶伟伟团队与董志强团队联合在国际学术期刊Nature Communications上发表了题为“USP10promotesgliomastem cell maintenance andglioblastomagrowth by antagonizingDTX3L-mediated SATB2ubiquitination”的研究论文。该研究发现去泛素化酶USP10通过拮抗E3泛素连接酶DTX3L对SATB2的泛素化修饰,阻断其被蛋白酶体降解,从而维持SATB2蛋白的稳定并促进GSCs的自我更新和GBM的生长。利用小分子抑制剂抑制USP10的活性可以显著抑制GSCs的功能和肿瘤生长,该研究将为GBM的精准防治提供潜在的药物靶点和干预策略。

在该研究中,研究人员通过免疫共沉淀结合质谱技术筛选到与SATB2相互作用的去泛素化酶USP10和E3泛素连接酶DTX3L。进一步的研究发现USP10和DTX3L两者都主要定位于GBM肿瘤内的GSCs亚群,但是USP10的表达水平显著高于DTX3L。表型分析发现USP10对于GSCs的自我更新和GBM的生长至关重要,而DTX3L可以抑制GSCs的自我更新和肿瘤的生长,证实两者具有相反的功能。随后,研究人员通过大量的生化实验在体内外明确了USP10和DTX3L对SATB2泛素化和稳定性的调控(图1a-j)。通过改变USP10和DTX3L的表达水平以及利用泛素化位点的突变,研究人员证明了Lys48连接的多泛素化在SATB2的激活中起着关键的作用(图1k-n)。通过质谱和定点突变,研究人员确定了SATB2发生泛素化的特定赖氨酸位点K266,并证实USP10和DTX3L可以拮抗调控SATB2 K266位点的泛素化修饰控制其稳定性、出入核,从而调控下游FOXM1基因的表达。

图1. DTX3L通过泛素化修饰介导SATB2的降解,而USP10则通过去泛素化稳定SATB2蛋白此外,研究人员还鉴定出转录因子YY2在GSCs中富集,从而在转录水平上维持USP10在GSCs中的高表达。为了进一步阐明该研究的转化潜力,研究人员利用USP10的小分子抑制剂Wu-5来抑制USP10的活性。结果发现Wu-5处理可以显著抑制GSCs的自我更新并促进其分化。动物实验的结果也显示腹腔注射Wu-5后,小鼠颅内的肿瘤明显缩小,而对小鼠的体重没有显著影响。证实该小分子抑制剂具有较好的疗效和较小的副作用。综上所述,该研究发现去泛素化酶USP10和E3泛素连接酶DTX3L主要由GSCs表达,通过拮抗作用调控SATB2K266位点的泛素化水平、蛋白稳定性和出入核,进而调控下游基因FOXM1的表达以驱动GSCs的自我更新和GBM的颅内生长(图2)。利用小分子药物Wu-5靶向抑制USP10,可打破该稳态平衡,诱导SATB2降解,从而显著抑制GSCs的功能和肿瘤生长(图2)。因此,靶向抑制USP10将可能成为潜在的GBM药物开发策略。

图2. USP10与DTX3L拮抗调控SATB2稳定性及GSCs自我更新的示意图
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https://www.nature.com/articles/s41467-025-67418-9