Cell Res：邓宏魁院士团队首次将人类T细胞化学重编程为多能干细胞

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

T 细胞是我们体内适应性免疫的核心角色，能够通过 T 细胞受体（TCR）识别并攻击癌细胞、病毒感染的细胞等目标。基于 T 细胞的过继免疫疗法（例如 CAR-T、TCR-T 细胞疗法）已在癌症、自身免疫疾病的治疗中取得显著成效。但这类疗法面临两大瓶颈：一是抗原特异性 T 细胞在体外扩增数量有限且容易耗竭；二是难以大量富集具有抗癌特异性的 T 细胞，而非特异性 T 细胞会“滥竽充数”。这导致疗法成本高昂且效果不稳定。

2026 年 1 月 16 日，北京大学邓宏魁院士团队等在Cell Research期刊发表了题为：Efficient chemical reprogramming of human T cells to pluripotent stem cells 的研究论文。

该研究利用化学重编程技术，成功将人类 T 细胞高效重编程为多能干细胞，并再分化为年轻的、具有抗癌特异性的 T 细胞。这一突破有望解决当前免疫治疗中 T 细胞来源有限、易耗竭的难题，为“现货型” T 细胞疗法铺平道路。

化学重编程：让成熟 T 细胞“返老还童”

在这项最新研究中，研究团队尝试将抗原特异性 T 细胞“还原”为多能干细胞（PSC）。多能干细胞具有无限自我更新能力，能够再分化为任何细胞类型。这就像让一名高度专业但已衰老的老兵“返老还童”成为新兵，既能无限复制，又能重新训练成更强的战士。

然而，传统方法使用转录因子进行重编程的效率太低，尤其对人类 T 细胞几乎难以实现。该研究独辟蹊径，采用纯化学小分子重编程——仅通过药物组合调控细胞状态，无需导入外源基因，更安全可控。邓宏魁团队曾用此方法成功重编程小鼠和人类细胞，此次首次针对终末分化的 T 细胞进行优化。

关键突破点：研究团队发现，T 细胞身份极其稳定，能够抵抗重编程。通过筛选，他们加入一种名为 EPZ6438 的 EZH2 抑制剂（靶向表观遗传调控蛋白），成功瓦解了 T 细胞的“防御机制”，使其转变为上皮样细胞，并激活多能性基因。

重编程过程分阶段进行：早期阶段用小分子“鸡尾酒”（含 EZH2 抑制剂）诱导 T 细胞聚团并丧失 T 细胞特征；后续阶段激活多能性基因，最终获得 T 细胞来源的多能干细胞（简称为 hT-CiPS 细胞）。该方法效率惊人——每 8 万个 T 细胞可产生数百个干细胞克隆，远超传统方法。

hT-CiPS 细胞：完美保留 T 细胞特征

这些hT-CiPS细胞不仅形态、基因表达与人类胚胎干细胞高度相似，更重要的是，它们完整保留了原始 T 细胞的 TCR 基因重排。TCR 相当于 T 细胞的“特异性身份证”，决定了其识别何种抗原。研究团队证实，每个 hT-CiPS 细胞系都有独特的 TCR 重排峰，说明它们源自不同的 T 细胞，意味着该方法能大规模捕获 T 细胞库的多样性。

再分化：量产“年轻化”T细胞

更令人振奋的是，hT-CiPS 细胞可高效再分化为 T 细胞。研究团队使用基质细胞培养系统，模拟体内发育环境，成功获得表达 TCR 的 CD3+ T 细胞，且分化效率高于其他来源的干细胞。测序显示，新生成的 T 细胞中 99.8% 的 TCR 序列与亲本 hT-CiPS 细胞完全一致，证明其特异性得以忠实传承。

未来应用：或实现“现货型”免疫疗法

这一化学重编程平台的优势显著：

• 高安全性：纯小分子操作，无基因整合风险，流程简单易标准化。

• 多样性保留：能大规模捕获不同 T 细胞的 TCR 多样性，为针对多种癌细胞的“T 细胞库”奠定基础。

• 可编辑性：hT-CiPS 细胞易于基因编辑，未来可进一步强化其抗癌能力或降低排异反应。

研究团队表示，该技术有望实现“现货型” T 细胞产品的工业化生产——无需从患者体内提取 T 细胞，可直接从干细胞库量产高质量 T 细胞，大幅降低成本和等待时间。总的来说，这项研究不仅展示了化学重编程在调控细胞命运上的强大灵活性，更为再生医学和免疫治疗开辟了新方向。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01216-2