Nat Immunol | 伍拓琦/姚辰团队发现BACH2剂量决定CART细胞的干性层级

近些年来， CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得了 巨大的 突破性成功 ，成为血液肿瘤治疗中的核心一环。然而，C AR-T 细胞疗法仍存在 疗效不持久 ，患者易有复发风险，且该疗法 在实体瘤中 的效果十分 有限。 近期多项 研究表明，限制 CAR-T 疗效的关键 因素 并不仅 仅 来自肿瘤微环境， 更来 自 于 持续抗原刺激以及 CAR 本底信号， 将 T细胞推向 耗竭阶段（ exhaustion）。

近年来，干 性 T细胞 （Stem - like T cell ） 被认为是维持长期免疫应答的核心群体 。该群体具 有自我更新能力，能够持续补充效应 T 细胞，并与免疫治疗的持久疗效密切相关。 而这群细胞在C AR-T 细胞中也存在。 然而，一个始终未被清晰回答的问题是： 这些 stem-like T 细胞本身是否存在层级？如果存在，这一层级究竟由什么分子机制建立？

2026年1月16日 ，来自于 得克萨斯大学 西南医学中心的伍拓琦和姚辰团 队在Nature Immunology发表 了文章BACH2 dosage establishes the hierarchy of stemness and fine-tunes antitumor immunity in CAR T cells，发现CAR-T 细胞的干性特征并非是一个单纯的“有或没有”的二元状态，而是由转录因子BACH2 的剂量连续塑造的一套分化层级体系。

研究 人员 首先通过单细胞转录组与染色质可及性联合分析，发现 在原始的C AR-T细胞 制备过程中 已经呈现出显著的命运分化。在干样 CAR-T 细胞中，存在一个在表观遗传层面高度独立的亚群，其特征是 BACH2 活性显著升高、耗竭相关程序（如 TOX）受到抑制，并富集长期干样（LT stem-like）T 细胞的经典特征 。这提示，部分 CAR-T 细胞在 制备 阶段就已被“预编程” 为 具备更强的长期潜力 的细胞群体 。

进一步的，作者发现 在小鼠白血病模型中，由 LT stem-like CAR-T细胞产生的 子代细胞 表现出更强的体内扩增能力，并在多轮抗原刺激后仍能保留低耗竭 的特征， 具备再生潜力的状态。 此外，作者也从 CD19 CAR-T临床样本中 发现 ， 对于 完全缓解（CR）患者的输注产品中， BACH2、TCF7、SELL 等长期干性相关基因显著上调 ， 并且 相应的基因特征在CR患者中显著富集。这些结果共同表明，CAR-T疗效的差异，很大程度上 取决于 输注前 产品中干性相关基因的表达状态。

那么，究竟是什么决定了 CAR-T细胞在这一干性层级中的位置？通过体内条件性敲除实验，作者证明 BACH2 是维持长期干性程序所必需的核心因子 。缺失 BACH2 的 CAR-T 细胞体内扩增显著受损，干性标志下降，而 PD-1、TIM-3、TOX 等耗竭相关分子明显上调。但这项工作的关键发现并不止于此。作者进一步发现， BACH2 并不是一个“开关式”调控因子，而是以剂量依赖的方式连续调控 CAR-T 细胞命运 。

通过化学可控系统对 BACH2 蛋白水平或核定位进行精细调节，作者在高度易耗竭的 GD2 CAR-T 实体瘤模型中观察到：随着 BACH2 水平逐步升高，干样 CAR-T 细胞比例连续增加，而耗竭表型被逐级抑制。更引人注目的是， 仅在 CAR-T 制备阶段短暂激活 BACH2，而非永久性遗传改造，就足以在体内显著增强抗肿瘤能力 。这表明，CAR-T 细胞的分化命运是一个可以被“旋钮式”精细调控的连续系统。

总体而言，这项研究提出了一个具有高度概括力的模型：BACH2 剂量建立并维持了 CAR-T 细胞的干性层级结构。与传统通过强制过表达重塑 T 细胞命运的策略相比，这种基于时间和剂量调控的方式更符合 T 细胞分化的连续性和可塑性，也为不同 CAR 架构、不同肿瘤类型提供了更大的调节空间。更广泛地看，该工作为通过动态调控转录因子来精细重塑免疫细胞命运，提供了一个具有普适意义的新范式。

得克萨斯大学 西南医学中心免疫系的 伍拓 琦博士和姚辰博士为该论文的共同通讯作者。胡泰斗博士、朱梓昂博士和罗颖博士为该论文共同第一作者。

同时，

Nature Immunology

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02388-0

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02389-z

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02391-5

课题组招聘：伍拓琦博士师从美国科学院院士 Rafi Ahmed 博士。现任得 克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）免疫学系助理教授。伍博士的科研工作获得多项重要奖项认可，包括癌症研究所 Lloyd J. Old STAR 奖、美国老龄研究联合会New Investigator奖、国际细胞因子与干扰素学会–再生元 New Investigator奖、美国免疫学家协会ASPIRE奖以及 V 癌症研究基 金会 V 学者奖。 实验室研究方向包括：1）T细胞衰竭和干性的分子调控机制，2）建立提高肿瘤免疫疗效的新方法 ，3）衰老对神经中枢 免疫系统 的影响。 实验室长期招收具有免疫、肿瘤、抗体工程、神经相关专业背景或研究经验的研究生/博士后 （ 详见： ） 。

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