炎症因子IL-6的“性别偏见”：损伤女性多巴胺神经元，却触发男性代偿机制

越来越多的证据表明，炎症增强与抑郁症的行为病理机制相关。既往研究发现，给予炎症刺激可导致动机缺陷，其机制与腹侧纹状体激活减弱有关并伴随多巴胺（DA）可用性和释放减少。然而，炎症引发多巴胺功能障碍的潜在机制仍未知。

2026年1月14日，埃默里大学Zhexing Wen在Neuropsychopharmacology发表 ：Synaptic effects of interleukin-6 on human iPSC-derived dopaminergic neurons，揭示了白细胞介素-6对人诱导多能干细胞来源的多巴胺能神经元的突触作用。

作者研究了炎症因子白细胞介素-6（IL-6）对健康男性和女性志愿者来源的人iPSC多巴胺能神经元的影响，发现显著的性别差异：在女性神经元中，IL-6抑制多巴胺释放、降低神经元放电、减缓突触囊泡运输并减少停靠在突触前膜的囊泡密度，转录组数据也支持这一抑制性表型；而在男性神经元中，IL-6反而诱导一种代偿性反应，表现为突触囊泡运输速度和密度增加、突触前终末结构增强。这种保护效应由长链非编码RNA MIAT 介导，当在男性神经元中敲除MIAT后IL-6的有害效应显现，包括多巴胺释放减少、放电减弱和囊泡停靠下降。此外，JAK抑制剂巴瑞替尼可有效逆转IL-6对女性神经元的抑制作用。该研究揭示了炎症对多巴胺能神经元的作用具有性别特异性机制，并为高炎症状态抑郁症的精准抗炎治疗提供了潜在药理靶点。

图一 IL-6 降低女性多巴胺能神经元的多巴胺释放和神经活动

为在人类特异性模型中研究炎症对多巴胺能神经元的影响，作者从3名男性和3名女性健康供体的iPSC分化出多巴胺能神经元（培养8周），这些神经元表达典型标志物（如TH、NURR1、VMAT2）并携带IL-6受体（IL-6R）且IL-6处理后IL-6R表达进一步升高。

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结果：

功能实验显示：在女性神经元中，IL-6（5 ng/mL，24小时）显著减少多巴胺释放（ELISA检测）并抑制电活动（MEA记录：放电频率、簇发放等均下降）； 在男性神经元中，IL-6对多巴胺释放和放电均无显著影响；两性神经元的基础活性相当，排除了先天差异。关键的是，同时给予JAK抑制剂巴瑞替尼可完全逆转IL-6对女性神经元的抑制作用，表明该效应依赖IL-6下游信号通路。综上，IL-6对人多巴胺能神经元的作用存在显著性别差异：仅在女性中产生抑制效应，且可通过巴瑞替尼干预，提示炎症相关神经精神疾病（如抑郁症）的治疗需考虑性别因素。

图二 IL-6在女性中引发突触囊泡功能缺陷，而在男性中则诱导代偿性表型

为探究IL-6如何影响多巴胺释放，作者通过延时成像追踪表达EGFP标记VMAT2的突触囊泡动态。

结果：

发现IL-6处理后，女性多巴胺能神经元中囊泡运输显著减慢，而男性神经元中反而加快。透射电子显微镜分析进一步显示：在女性神经元中，IL-6显著降低停靠于突触前膜的囊泡密度，但对总囊泡数量和大小无影响；而在男性神经元中，IL-6则增加末梢囊泡总数、减小囊泡直径，停靠囊泡未受影响，提示存在代偿机制。此外，免疫染色结果显示，IL-6处理后男性神经元的突触前末梢密度（SYN1阳性点），而女性神经元无变化。值得注意的是，JAK抑制剂巴瑞替尼可将所有IL-6诱导的囊泡和突触结构改变逆转至基线水平。这些结果表明，IL-6对多巴胺能神经元突触功能的影响具有鲜明性别差异：女性表现为功能抑制，男性则激活代偿性适应。

图三 MIAT调控参与多巴胺释放调控和IL-6信号通路的相关基因

为探究长链非编码RNA MIAT如何介导IL-6的性别特异性作用，作者检测了多巴胺传递和炎症信号相关基因的表达。

结果：

在基线状态下，男性多巴胺能神经元中多巴胺转运体（DAT）和突触蛋白SNAP23的表达显著高于女性，但敲除MIAT后，这些性别差异消失；同时，男性原本较低的JAK1（IL-6信号关键分子）表达在MIAT缺失后升高，而IL-6受体（IL-6R）的基础表达则在MIAT敲除后显著上调。值得注意的是，尽管IL-6处理通常会提高两性神经元中的IL-6R水平，但这一反应在MIAT缺失的男性神经元中被削弱。综上，MIAT通过调控IL-6信号通路和多巴胺相关基因的表达，帮助男性神经元维持更强的突触功能和更适度的炎症响应，从而促成其对IL-6的代偿性适应，而女性因缺乏这种MIAT介导的调节，更易受到IL-6的抑制作用。

总之，本研究首次揭示IL-6对女性多巴胺能神经元具有抑制作用，而在男性中则诱导代偿性适应，这种性别二态性可能与女性抑郁症高发相关。长链非编码RNA MIAT 是这一差异的关键调控因子，可能在男性神经元中发挥抗炎作用。更重要的是，JAK抑制剂巴瑞替尼可逆转IL-6引起的神经功能缺陷，为高炎症状态抑郁症的性别精准抗炎治疗提供了新思路和潜在临床路径。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02320-y

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