Cell：为什么得过“接吻病”的人更容易患多发性硬化？

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的自身免疫疾病，特点是免疫系统错误攻击包裹神经纤维的髓鞘，导致脱髓鞘和神经功能障碍。长期以来，科学家怀疑EB病毒（EBV）感染与MS密切相关：几乎所有MS患者都曾感染过EBV，但具体机制不明。

（图片源自网络）

基于此，2026年1月13日，巴塞尔大学生物医学系Tobias Derfuss研究团队在Cell杂志发表了“Myelin antigen capture in the CNS by B cells expressing EBV latent membrane protein 1 leads to demyelinating lesion formation”揭示了表达EBV潜伏膜蛋白1的B细胞在中枢神经系统中捕获髓鞘抗原，导致脱髓鞘病灶的形成。

作者在小鼠模型中发现，病毒感染可非特异性地促使B细胞进入大脑；其中识别髓鞘抗原的B细胞能直接在脑内捕获抗原，但若无T细胞辅助（如CD40L信号），会迅速死亡。然而，EB病毒潜伏膜蛋白LMP1或CD40L信号可替代T细胞帮助，驱动这些B细胞存活并引发抗体依赖性脱髓鞘炎症。研究还在健康人B细胞库中检出髓鞘反应性B细胞，并在部分多发性硬化（MS）患者脑内发现LMP1表达。这为“EBV感染是MS关键诱因”以及“中枢感染增加MS风险”提供了机制解释并提示靶向B细胞活化通路（如CD40或LMP1）可能是潜在治疗策略。

图一 B细胞的抗原监测

为了探究B细胞能否直接从感染组织中捕获抗原，作者首先检测了健康小鼠各器官中的B细胞分布。结果显示，B细胞广泛存在于多数器官，但在脑、心脏和肾脏中极少，肺中则较多；脑内的B细胞多为未成熟表型（IgM⁺CD19ʰⁱCD20ˡᵒ）可能主要来自脑膜。

接着，研究人员利用HA特异性FluBI B细胞与表达流感血凝素（HA）的感染细胞共培养，发现：B细胞接触靶细胞后2–10分钟内即可内化抗原，1小时后部分脱离；抗原捕获过程中，B细胞表面BCR迅速下调，持续2-4小时。

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在体内实验中，流感感染小鼠肺部输注FluBI与普通B细胞混合物后，两者均能进入肺组织并与感染细胞接触，但只有抗原特异性B细胞（FluBI）能紧密结合并高效捕获抗原。

这些结果表明：未致敏的B细胞无需先到淋巴结，可直接在感染组织中识别并摄取抗原。该系统为后续研究B细胞在中枢神经系统（如脑内病毒感染或自身免疫）中的抗原捕获行为奠定了基础。

图二 B细胞浸润脑组织并捕获抗原

在稳态下，B细胞很少进入大脑，但在病毒感染后会大量浸润脑组织，这一现象与人类多发性硬化症（MS）的发病风险相关。作者用两种改造的水疱性口炎病毒（VSV）感染小鼠纹状体：一种不能复制（VSΔG），用于安全诱导免疫反应；另一种弱复制型（VSV-G*），可在神经元表面表达带荧光标记的病毒糖蛋白。

研究发现，B细胞最初聚集在血管周围，从第7天起大量进入脑实质。利用特异性识别VSV糖蛋白的V10番茄小鼠，作者通过活体双光子显微镜观察到：B细胞一旦接触感染神经元，就会停止移动并直接从其细胞膜上“抓取”抗原。

更重要的是，在体外和体内实验中均证实：只有进入脑组织的B细胞能有效捕获并呈递抗原，而引流淋巴结或其他部位的B细胞则不能。这一过程不依赖淋巴器官，而是发生在感染局部。

为进一步验证该机制是否适用于自身抗原，作者使用了识别髓鞘蛋白MOG的MOG番茄小鼠。结果同样显示：只有脑内浸润的MOG特异性B细胞能捕获髓鞘抗原并激活MOG特异性T细胞，非特异性B细胞则完全无效。

结合此前在肺部的研究，B细胞无需经过淋巴结，可直接在非淋巴组织（如脑或肺）中从抗原表达细胞捕获抗原并启动免疫应答。

图三 抗原捕获后CD40L对B细胞的挽救作用

T细胞通过CD40L信号帮助抗原暴露的B细胞存活，避免其因过度激活而死亡（AICD）。作者探究这一机制是否也适用于脑内识别髓鞘抗原的B细胞。

体外实验显示：接触髓鞘抗原（MOG）的B细胞若无辅助，几天内就会死亡；但若加入T细胞或直接提供CD40L刺激，它们就能存活甚至增殖：CD40L足以替代T细胞的作用。

在体内，作者在病毒感染小鼠脑内局部表达CD40L，结果发现：原本会死亡的MOG特异性B细胞数量增加约三倍并在脑内形成局灶性脱髓鞘病变和IgM沉积，提示这些被“救活”的B细胞具有致病潜力。

单细胞测序进一步揭示：CD40L特别保护了一类生发中心样B细胞，它们曾捕获抗原、本应走向死亡，但在CD40信号下得以存活。而未获CD40L支持时，这类细胞完全消失。

值得注意的是，几乎所有浸润脑内的B细胞都高表达CD40和MHC II，说明它们已处于“待激活”状态，只差一个关键信号（如CD40L）就能逃逸清除、驱动自身免疫反应。

研究说明：脑内B细胞能否引发脱髓鞘病变，关键不在于是否遇到抗原，而在于是否获得CD40L等T细胞提供的“救命信号”。这也解释了为何EB病毒（可模拟CD40L信号）感染会显著增加多发性硬化风险。

图四 LMP1依赖性脱髓鞘的效应机制及临床后果

为研究EB病毒潜伏膜蛋白LMP1对自身反应性B细胞的影响，作者在小鼠纹状体注射VSV*ΔG诱导脑部炎症，再输注经他莫昔芬激活的B细胞（因全身表达LMP1会导致脾肿大致死，需严格控制表达）。

结果显示：无论是否特异性识别髓鞘抗原（MOG），表达LMP1的B细胞在脑内存活更多；只有MOG特异性+LMP1的B细胞引发明显脱髓鞘且病灶周围沉积补体C1q和C3d，提示抗体介导的损伤；这些B细胞还能有效激活MOG特异性T细胞，促进其浸润脑内并转化为记忆表型，尽管小鼠仅出现轻微运动偏侧趋势。

为验证该机制在人类中的合理性，作者检测了健康人外周血：发现天然存在识别MOG的初始IgM⁺ B细胞（约1.75个/百万B细胞），未经历突变；而抗病毒（如SARS-CoV-2刺突蛋白）的B细胞则多为突变后的IgG/IgA型，频率更高（34个/百万）。最后，在6例多发性硬化（MS）患者脑组织中，2例病灶检出CD20⁺LMP1⁺双阳性B细胞，形态与已知EBV相关淋巴增殖病例相似，而对照组未见。

这些结果支持一个新模型：健康人本就携带识别髓鞘的初始B细胞；若它们在脑内遭遇抗原并被EBV-LMP1“救活”即可逃逸清除、激活T细胞并驱动脱髓鞘，这解释了为何EBV感染是MS的关键诱因。

图五 全文摘要图

总结

本研究不仅揭示了EBV感染的髓鞘反应性B细胞可在非自身免疫背景下启动多发性硬化（MS）病灶，还拓展了对B细胞生物学的认识：在如肺等外周组织中，初始B细胞可像“抗原侦察兵”一样直接捕获抗原；而在中枢神经系统，一旦这类B细胞被EBV-LMP1信号挽救，便能驱动脱髓鞘。该模型解释了为何病毒感染或脑损伤等前驱事件增加MS风险，并为通过青少年EBV疫苗预防MS提供了关键理论依据。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.031

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