《Cell》为什么EB病毒会暗伤大脑？科学家揭示Anoctamin-2特异性T细胞交叉反应触发多发性硬化症机

EB病毒（EBV）感染被认为是多发性硬化症（MS）发病的必要条件。此前研究发现，MS患者体内针对EBV核抗原1（EBNA1）的抗体，会“误认”并攻击大脑中的一种自身蛋白：anoctamin-2（ANO2），提示EBV可能通过这种“交叉反应”触发自身免疫攻击。

基于此，2026年1月13日，卡罗林斯卡大学医院分子医学中心Tomas Olsson研究团队在Cell杂志发表了“Anoctamin-2-specific T cells link Epstein-Barr virus to multiple sclerosis”揭示了特异性识别Anoctamin-2的T细胞将EB病毒与多发性硬化症联系起来。

作者发现，多发性硬化（MS）患者体内更常见能特异性识别脑内自身抗原ANO2的CD4⁺ T细胞。在小鼠实验中，用EB病毒抗原EBNA1或ANO2免疫均可诱导产生交叉反应性的CD4⁺ T细胞和抗体；预先用ANO2免疫还会加重实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）且该效应由CD4⁺ T细胞介导，并可通过过继转移实验证实。更重要的是，研究者从接受那他珠单抗治疗的MS患者体内成功分离出同时识别EBNA1和ANO2的T细胞克隆，其T细胞受体（TCR）序列高度重叠。这些结果首次提供了直接机制证据：EBV感染引发的抗EBNA1免疫反应可交叉攻击中枢神经系统中的ANO2，从而将EB病毒感染与MS相关的神经炎症联系起来。

图一 ANO2 是多发性硬化症中 T 细胞应答的靶点

研究人员通过高灵敏度的FluoroSpot技术，检测多发性硬化症（MS）患者血液中T细胞对ANO2（一种脑内自身抗原）的反应。

结果显示：超过一半（56.7%），远高于其他神经系统疾病患者或健康人；接受那他珠单抗治疗的MS患者（MS-Nat）则表现出更强的IL-17A和IL-22反应，提示Th17型炎症参与；ROC分析证实，ANO2特异性T细胞反应可有效区分MS患者与对照组（AUC最高达0.85）；T细胞不仅识别ANO2的同源片段（ANO2₇₉–₁₆₈），还对ANO2全长蛋白的多个区域（如1–275、409–525等）均有反应；同时，MS患者对EB病毒抗原EBNA1的T细胞反应也显著升高，且ANO2与EBNA1的反应在个体水平上高度相关，但与巨细胞病毒（CMV）无关；阻断实验表明，这些反应涉及CD4⁺和CD8⁺ T细胞；流式细胞术进一步验证：MS患者体内确实存在更多能分泌IFNγ的ANO2特异性CD4⁺ T细胞。

简言之：MS患者普遍携带能识别ANO2和EBNA1的致病性T细胞，二者反应高度关联，为“EB病毒感染通过分子模拟触发MS”提供了关键人体证据。

图二 ANO2预免疫加重EAE并引发抗EBNA1的交叉免疫反应

研究发现，EB病毒抗原EBNA1与MS相关自身抗原ANO2之间存在免疫交叉反应。在易感小鼠（如SJL/J和NOD）中，用EBNA1或ANO2蛋白免疫均可诱导产生交叉反应性的CD4⁺ T细胞即识别一种抗原的T细胞也能响应另一种。

进一步实验显示：单独用ANO2免疫不会引发EAE，但若先用ANO2预免疫、再用致病性PLP诱导EAE，疾病明显加重：发作更早、症状更重、复发更多；这种加重与脊髓中致病性Th17细胞和炎症细胞浸润增加密切相关，而与抗体水平无关，说明是T细胞驱动的；只有全长蛋白免疫能诱导交叉反应性抗体和更广泛的T细胞应答，肽段效果较弱；最强致病效应出现在ANO2全长蛋白预免疫组，因其激活了更广谱的自身反应性T细胞。

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总之，EBV感染可能通过诱导交叉反应性CD4⁺ T细胞，使原本针对病毒的免疫反应“误伤”中枢神经系统，从而加剧多发性硬化样疾病。这为“EBV是MS关键诱因”提供了直接实验证据。

图三 ANO2特异性T细胞加剧神经炎症但不单独致病

作者通过过继转移实验证明：将识别ANO2的T细胞与致脑炎的PLP特异性T细胞一同注入小鼠，会显著加重EAE；而对照病毒（HCMV）特异性T细胞则无此效应。

进一步用GFP标记的MOG和ANO2特异性T细胞进行追踪发现：单独转移ANO2 T细胞不会致病，也不引起血脑屏障破坏；但当与MOG T细胞共转移时，ANO2 T细胞会迁移到小脑和颈髓，这些区域恰好有ANO2表达和血浆渗漏；时，血脑屏障损伤和炎症浸润明显加剧。

这说明：ANO2特异性T细胞本身不直接致病，但在已有神经炎症背景下，能被招募到特定脑区并放大损伤，凸显其在多发性硬化进展中的“帮凶”作用。

图四 EBV与自身抗原交叉反应性T细胞驱动多发性硬化

研究人员对27,000多个抗原特异性CD4⁺ T细胞进行了基因表达和T细胞受体（TCR）的联合分析，发现这些细胞可分为七种功能类型：活化型、慢性细胞毒性型、细胞毒性型、炎症型、代谢型、非活化型和增殖型。

其中，识别EB病毒抗原EBNA1、自身抗原ANO2或CRYAB的T细胞，主要集中在活化型和细胞毒性型，它们高表达与迁移入脑（如CCR6、CXCR3）、杀伤神经细胞（如颗粒酶、穿孔素）和促炎反应（如IFNγ、IL-17）相关的基因，显示出明显的致病潜力。特别是EBNA1/ANO2交叉反应性T细胞，在多个致病亚群中均有分布，提示它们可能“认错目标”，把病毒抗原和脑内自身蛋白当成同一个敌人进行攻击。

相比之下，非特异性刺激（如抗CD3）诱导的T细胞多处于非活化状态，而ABD刺激则主要激活增殖和代谢活跃的细胞。

值得注意的是，慢性细胞毒性型T细胞几乎全部来自EBNA1刺激且富集IFNγ相关通路，进一步强化了EBV在MS发病中的关键角色。

总之，多发性硬化患者体内针对EBNA1和ANO2的T细胞不仅存在交叉反应，还具备活化、迁移入脑和直接杀伤的能力，为“EBV触发MS”提供了强有力的免疫学证据，也为未来靶向这些致病T细胞的诊断和治疗策略指明了方向。

图五 全文摘要图

总结

研究发现，MS患者体内针对ANO2的T细胞主要是能分泌IFNγ、IL-17A等炎症因子的CD4⁺ T细胞，具有典型的致病性Th1/Th17特征。这些细胞不仅处于活化状态，还表达CXCR3、CCR6等“导航分子”可帮助它们进入大脑并携带颗粒酶等毒性分子，直接损伤神经组织。超过一半的MS患者存在这种ANO2反应性T细胞，提示其可作为治疗靶点，比如清除这些细胞或诱导免疫耐受。更值得注意的是，ANO2抗体可在MS发病前5–10年就出现且与神经损伤标志物sNFL升高相关，有望成为预测疾病风险和评估严重程度的早期生物标志物。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.032

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