癌症疫苗新突破！北大团队顶刊发文

导语

撕掉肿瘤的“隐身衣”，唤醒人体内沉睡的“免疫大军”，北京大学化学与分子工程学院陈鹏团队首次提出“降解疫苗”新策略，为攻克癌症免疫耐受医学难题提供新路径。

近日，北京大学陈鹏团队牵头的“降解疫苗”研究登上《自然》（Nature），把一类名为瘤内疫苗嵌合体（Intratumoural vaccination chimera，简称iVAC）的新分子推到了聚光灯下。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09903-1

这种被命名为“瘤内疫苗嵌合体”的新型分子，是癌细胞的识别者，也是免疫刹车的破坏者，更是高质量情报的呈递者。它能巧借“特洛伊木马”之计，潜入肿瘤细胞，发挥双重效能，直面临床真实需求，点燃癌症疫苗疗法新希望。

肿瘤免疫疗法以人类自身免疫系统作为武器，被誉为继手术、放化疗之后的第三次抗癌革命。它不像传统疗法那样“杀敌一千自损八百”，而是通过松开免疫系统的“刹车”，让患者身体里的卫士全力出击，消灭恶性肿瘤。

然而，肿瘤细胞能够悄无声息地逃过免疫系统的雷达，利用这种“隐身术”让自己成为狡猾的“免疫冷肿瘤”。如何让免疫系统重新“看见”敌人？这成为提高免疫疗法效果的“破题之眼”。

北京大学陈鹏团队，联合席建忠团队以及深圳湾实验室团队，利用蛋白靶向降解技术，对肿瘤细胞巧施“特洛伊木马”计，将特殊的多功能分子送入敌营，迫使这些隐身的癌细胞主动交出“投名状”，让它们从“隐形敌军”变为“情报信使”。

撕开癌细胞“隐身衣”的灵感，源自陈鹏团队一项名为GlueTAC的膜蛋白靶向降解技术(meTPD)。该技术将传统蛋白类药物的非共价结合变为强劲的共价结合，给癌细胞表面的异常蛋白戴上了一副死锁的“手铐”。不仅如此，研究团队还将负责锁定的“导弹头”和能触发细胞吞噬的“降解子”连在一起，成功让异常蛋白被癌细胞内化，并激活溶酶体对异常蛋白的分解。这项工作于2021年发表，受到广泛关注。

此后，研究团队开启一场长达四年的“木马分子”构建之旅。如何才能让小小的分子，发挥出破坏肿瘤细胞的“最强战力”？答案就在于蛋白质的工程化改造。

与传统免疫疗法不同，iVAC技术不依赖于细胞表面的特定“门锁”（如模式识别受体PRR）便能内化进入细胞，高效完成两大核心任务：拆除敌方防御工事（PD-L1），并高举我方的进攻旗帜（抗原片段）。

具体而言，iVAC分子先通过共价型纳米抗体的“导弹头”结合到肿瘤细胞表面；随后，在内化模块的驱动下，iVAC和靶点蛋白被共同拉入细胞内，并进入具有降解能力的溶酶体中。在此处，PD-L1蛋白被破坏，癌细胞的免疫刹车被松开，而研究者精心挑选的抗原肽段则被进一步加工，最终以多肽碎片组装复合物(peptide-MHC complex)的方式出现在细胞表面，成为其“身份标签”的一部分。

尽管功能强大，这个“特工”的身材却非常小巧（分子量仅18kDa）。这意味着它能在致密的实体瘤中穿梭渗透。

iVAC分子将那些原本沉默的癌细胞，“重编程”为高声呼救的免疫信使，高效激活了效应T细胞，其效果甚至与人体天然的免疫信使（树突状细胞）相当。这促成了免疫响应的正反馈循环，有效防止肿瘤复发。

iVAC分子的精妙之处在于，它试图赋予肿瘤的“身份标签”，并非像传统疫苗那样取自肿瘤本身，而是研究团队精心挑选的、源自病毒的高质量抗原片段。

以巨细胞病毒（CMV）为例，这是一种全球感染非常广泛、但很容易被人体自愈的病原体，它的抗原片段在大多数癌症患者体内都有较强的免疫响应。iVAC将这面抗病毒的“攻击旗帜”插在癌细胞头上，唤醒了这支强大的免疫军团，将原本孤立无援的“冷肿瘤”战争，变成了一场全军出击的“热肿瘤”歼灭战。

从细胞、小鼠到源自病人的类器官模型，在不同层面的实验中，iVAC分子的功效被一次次验证。这招“移花接木”，巧妙调动了机体固有的抗病毒免疫资源，让疫苗抗原的选择不再局限于稀少且多变的肿瘤异常蛋白，为破解肿瘤免疫原性低的临床难题提供了新路径。

当前，研究团队正在积极推进临床转化。得益于药物分子的模块化设计，未来团队可以针对不同患者，较快迭代出个性化的癌症疫苗，为癌症患者带来新的治疗希望。

来 源 / 北京大学、中国医院院长

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