告别 “试错式” 研发！系统生物学 + 机器学习重构 CHO 细胞培养基设计逻辑

摘要：中国仓鼠卵巢（CHO）细胞制备单克隆抗体（mAbs）成为了生物制药领域的 “明星细胞”。想要提高质量和实现产量最大化，优化细胞培养基是关键所在。本文梳理近5年培养基优化的技术演进，强调了系统生物学（SB）与机器学习（ML）的巨大潜力。在SB 与 ML 的融合模型下，为下一代培养基设计提供了全新思路。本文旨在用通俗语言拆解复杂技术，助力科研人快速 get 核心进展。

一、引言：CHO 细胞为何成为 “明星细胞”？

CHO 细胞—— 源自中国仓鼠卵巢的细胞系，是重组蛋白生产的“黄金平台”。它的份额占市场中80%以上，其核心优势也很明显：可以准确模拟人体蛋白的翻译后修饰，兼顾着不会感染人类病毒感染，还能在无血清培养基中高密度生长，直接将蛋白分泌到培养液中，大大降低分离难度。

单克隆抗体（mAbs）作为当前主流的治疗药物。2028 年全球销售额预计突破3000亿美元。而培养基配方直接影响CHO 细胞的生长、蛋白产量甚至糖基化修饰 —— 他们决定了药物的抗药性和稳定性。传统培养基化方法早已跟不上产业需求，一场“技术革命”正在悄然发生。

二、培养基优化的 “前世今生”：从试错到精准设计

“碰运气”式的传统培养基优化方案，主流有两个培养基混合法和单因素试验（OFAT）。前者是将培养基按不同比例混合测试，后者一次只调整一个成分。优点是操作简单，缺点也很明显可能出现成分之间的相互作用，耗费时间反复试验才能得到勉强可用的配方。

而后升级为试验设计法（DoE），是将统计模型分析多个成分的交互作用，比如Plackett-Burman设计用于筛选关键成分，中心复合设计用于精细优化。但成分通常含有50-100种成分的CHO 培养基，DoE 的试验量会呈指数增长，当成分过多时，很难以应对非线性的复杂反应。

三、先进技术登场：系统生物学与机器学习的 “双向奔赴”3.1 系统生物学：看透细胞代谢的 “底层逻辑”

系统生物学（SB）就像给细胞画了一张“代谢地图”，通过整合基因组学、转录组学、代谢组学等多组学数据，构建数学模型来解析细胞对培养基成分的响应机制。其中基因组尺度代谢模型（GEMs）是核心工具，从 2016 年的 iCHO1766 到 2023 年的 iCHO2441，模型涵盖的反应、基因和代谢物数量不断增加，预测精度也越来越高。

在研究过程中利用GEMs发现，当添加缬氨酸到培养基后，能显著减少氨和乳酸在CHO 细胞中产生，同时促红细胞生成素（EPO）的产量提升 25%。运用了组合数据，让培养基设计从“盲目调整” 变成 “精准靶向”。

3.2 机器学习：AI驱动的“优化神器”

机器学习（ML）则走了另一条路—— 无需完全理解代谢机制，通过提供大量的数据建立数据库，就能自动找出隐藏规律。从数据准备、模型训练到预测优化，ML能处理高维度数据，快速锁定关键成分。

研究者们为了优化铁和锌的浓度，用梯度提升决策树算法，

能精准调控单抗的电荷变体比例；通过主动学习算法优化 HeLa-S3 细胞培养基，不仅提升了细胞活性，还减少了胎牛血清的使用量。还运用了监督学习、无监督学习、强化学习等不同算法，在成分筛选、聚类分析、过程控制中各显神通。当然ML不是只有优点，模型的“黑箱”是它的“软肋”，特性让人难以解释优化逻辑，而且非常依赖高质量数据。

四、1+1>2：融合模型才是终极答案

SB 或 ML单独使用都有短板：SB 的模型构建复杂，对数据质量要求极高；ML 缺乏生物学解释，泛化能力受限。而两者的融合，恰好能取长补短。

融合模型主要有三种形式：A：用 ML 分析 SB 生成的通量组数据，挖掘隐藏规律；B：将多组学数据融入 GEMs，提升通量预测精度后再用 ML 验证；C：用 ML 处理多组学数据，反过来优化 SB 模型。比如某研究将基因组尺度模型与 ML 结合，能动态预测 CHO 细胞培养中氨基酸的消耗变化，提前调整补料策略，避免产量损失。

实际应用中，这种融合模型已经展现出强大威力：有研究通过DoE、GEMs和PLS分析的组合，锁定葡萄糖和缬氨酸为关键营养成分，优化后成功减少代谢抑制剂积累，显著提升单抗产量；还有团队用“多组学+ GEMs+ML” 策略，发现单抗高产不仅需要高细胞密度，更要优化氨基酸利用和氮代谢重编程。

融合模型已经展现出强大威力：如DoE、GEMs和PLS分析的组合，锁定关键营养成分，减少抑制剂积累，显著提升单抗产量；还有研究者利用“多组学+ GEMs+ML”，发现优化氨基酸利用和氮代谢重编程也是提高单抗产量的方法。

五、未来展望：从实验室到产业化的距离

优化CHO 细胞培养基仍面临挑战：GEMs 的过度理想化假设，ML 模型需投入更多的数据进行机器自我学习，而融合模型其复杂度有待降低。

随着工业 4.0 理念的渗透，未来科研人员无需再进行海量试错，通过整合 SB 的机制理解与 ML 的数据优势，就能快速设计出量身定制的培养基。对于生物制药人来说，这不仅意味着研发成本降低，更能加速单抗等救命药的上市进程。

或许用不了多久，CHO 细胞培养基优化将彻底告别 “经验主义”，进入 “精准设计” 的新时代 —— 而这一切，都离不开系统生物学与机器学习的跨界协作。

识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！

请注明：姓名+研究方向！

本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。