Nature Aging：这种毒素能够专杀衰老细胞，与化疗药物协同抗癌

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞衰老是一种以生长停滞为特征的现象，其影响广泛，涵盖了从胚胎发育和组织修复到衰老和疾病等多个方面。衰老的细胞会随着时间的推移在组织中积聚，并通过分泌促炎因子导致慢性炎症，这种现象被称为衰老相关分泌表型（SASP）。

在癌症中，尽管衰老最初会成为肿瘤发展的障碍，但后来却会通过促进炎症和组织重塑来促进肿瘤生长和转移。值得注意的是，化疗是一把双刃剑，它会形成一种衰老细胞的环境，这些细胞会导致治疗相关的不良反应，并有可能促进肿瘤复发。因此，将化疗与间歇性使用靶向清除衰老细胞的药物（Senolytics 药物）相结合的新抗肿瘤疗法，应能降低肿瘤的耐药性和复发率。

近年来，研究人员已发现多种具有不同作用靶点的 Senolytics 药物，但它们的作用靶点众多且仍不明确，还存在着治疗范围狭窄、脱靶毒性、效力低或生物利用度有限等问题。因此，还需要改进的抗衰老治疗方法和化合物来有效靶向清除衰老细胞，以改善相关疾病管理。

2026 年 1 月 12 日，Nature 子刊Nature Aging上发表了一篇题为：Senotoxins target senescence via lipid binding specificity, ion imbalance and lipidome remodeling 的研究论文。

该研究揭示了成孔毒素刺胞溶血素 I（Sticholysin I，StnI）的抗衰老特性，解析了 StnI 及其改造版StnIG能够有效且特异性杀死衰老细胞的机制，证明了其能够与诱导衰老的化疗协同作用，促使小鼠的实体瘤消退。

衰老是导致机体老化的一个因素，也是肿瘤发展的障碍，但其持续积累会引发炎症和癌症复发。因此，当肿瘤微环境中出现衰老现象时，可能会威胁化疗的成功。

刺胞溶血素 I（Sticholysin I，StnI），是一种从加勒比海葵中分离的成孔毒素，其核心功能是与靶细胞的细胞膜上的特定脂质（尤其是鞘磷脂）高亲和力结合，结合后，多个毒素单体在膜上聚集，寡聚化形成一个环状跨膜孔道，这会破坏细胞膜的完整性，使得离子和小分子可以自由进出细胞，最终导致细胞因渗透压失衡而膨胀、破裂并死亡。

在这项最新研究中，研究团队确定了成孔毒素StnI的抗衰老特性，StnI 及其经改造优化后的形式StnIG，能够选择性地抑制化疗诱导的衰老癌细胞以及衰老原代细胞的存活能力。研究团队进一步证实，其选择性是由与衰老相关的特定结合和脂质比例介导的，包括受损的膜双层不对称性。

从机制上来说，StnIG 会促使衰老细胞中的钠离子和钙离子内流，并导致钾离子持续外流。从而引发一个致命的连锁反应：成孔毒素在细胞膜上形成孔道 → 钙离子内流 → 激活钙离子激活的钾通道 → 钾离子大量外流 → 细胞内钾浓度骤降 → 同时启动细胞凋亡和焦亡 → 细胞死亡。这一机制解释了为什么 StnIG 能够如此有效地杀死衰老细胞——因为衰老细胞膜的特性使它们对这个由离子失衡驱动的死亡通路特别敏感。最后，研究团队证明了 StnIG 能与诱导衰老的化疗协同作用，促使小鼠的实体瘤消退。

总的来说，这些研究结果表明，StnI 和 StnIG 是具有潜在抗癌治疗价值的抗衰老毒素（senotoxin）。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01030-w