东北师范大学，2026年，首篇Nature Chemistry！

热[2+2]环加成反应突破：氟效应引领杂双环烷烃高效合成新途径

在合成有机化学中，[2+2]环加成反应一直扮演着关键角色，但其热反应过程因基态轨道对称性限制而被长期视为“对称禁阻”，通常需依赖光化学激发才能实现。近年来，药物化学领域对三维、构象刚性、富含C(sp³)的桥联双环骨架日益重视，这类结构可作为芳香环的高效生物电子等排体。尤其是将偕二氟亚甲基引入饱和杂环体系，能显著改善分子的溶解性、代谢稳定性和亲脂性，但此类偕二氟杂双环[n.1.1]烷烃的合成至今仍面临巨大挑战。

近日，东北师范大学毕锡和教授、浙江大学洪鑫研究员报道了一种通过逐步自由基分子内热交叉[2+2]环加成反应，高效构建一系列具有医学应用潜力的偕二氟杂双环[n.1.1]烷烃的新方法。该策略利用原位生成的N-(高)烯丙基偕二氟烯胺及高烯丙基偕二氟乙烯基醚的“氟效应”，在银催化下实现偕二氟烯化，继而发生分子内交叉[2+2]环加成，以高收率、高选择性合成了包括氮杂双环[2.1.1]己烷、氮杂双环[3.1.1]庚烷及氧杂双环[3.1.1]庚烷在内的多种结构。该方法原料易得，具有优异的化学、区域与立体选择性，官能团兼容性好，为氟化桥联杂双环化合物的合成提供了强大工具。相关论文以“Thermal [2+2] cycloaddition as a route to gem-difluoro heterobicyclo[n.1.1]alkanes”为题，发表在Nature Chemistry上。

研究从反应探索开始，以三氟苯乙酮衍生的三氟甲磺酰腙和4-氯-N-肉桂酰苯胺为模型底物，在TpᴮʳAg(thf)催化及Cs₂CO₃存在下，于甲苯中80°C反应，以96%的收率获得目标偕二氟氮杂双环[2.1.1]己烷产物。优化过程中发现，温度对反应效率影响显著，降低温度会导致中间体N-烯丙基偕二氟烯胺积累，而银催化剂和碱仅在前期的偕二氟烯化步骤中必需。

图1：本研究工作的背景与动机。a, [2+2]环加成反应中的轨道对称性约束。b, 热允许的[2+2]环加成方案主要集中在单-联烯（I型）和单-烯酮（II型）体系，而单-烯烃环加成反应（III型）尚未被充分探索。c, 杂双环[n.1.1]烷烃作为吡咯烷和吡啶的三维生物电子等排体在药物化学中的意义。d, 将偕二氟亚甲基基团引入饱和碳环和杂环中可以改善溶解性、代谢稳定性和亲脂性。偕二氟杂双环[n.1.1]烷烃极具价值，但合成仍具挑战性。e，一种串联的偕二氟烯化/热交叉[2+2]环加成方法用于合成偕二氟杂双环[n.1.1]烷烃（本工作）

在确立最优条件后，研究团队系统考察了底物适用范围。多种带有供电子或吸电子基团的N-芳基烯丙胺均能顺利反应，以良好至优异的收率得到相应偕二氟氮杂双环[2.1.1]己烷产物。双取代芳基、萘环、杂芳环（如噻吩、苯并呋喃）以及带有额外不饱和单元（如烯烃、二烯、炔烃）的烯丙胺均表现良好，为后续衍生化提供了便利。N-烷基烯丙胺同样适用，甚至可通过双烯丙胺的双重转化合成结构复杂的双偕二氟氮杂双环己烷。研究还拓展了三氟甲基三氟甲磺酰腙的底物范围，各类带有不同电性取代基的芳基、稠环芳基及杂芳基腙均能以良好收率得到目标产物，并成功应用于若干药物衍生物（如齐夫罗西隆、苯佐卡因、紫苏醛衍生物）的后期修饰，体现了该方法的实用价值。

研究进一步将体系拓展至N-高烯丙胺和高烯丙醇，分别成功构建了偕二氟氮杂双环[3.1.1]庚烷和偕二氟氧杂双环[3.1.1]庚烷。对于高烯丙胺，在100°C下反应能以良好收率获得七元氮杂双环产物，其结构经X射线晶体学确认。高烯丙醇则需在160°C下反应，以优异收率获得氧杂双环庚烷，并展现出广泛的官能团耐受性。

图2：合成偕二氟杂双环[3.1.1]庚烷的底物范围。a, 偕二氟氮杂双环[3.1.1]庚烷的合成。b, 偕二氟氧杂双环[3.1.1]庚烷的合成。

除了合成应用，研究还展示了产物在骨架编辑方面的潜力。意外发现，偕二氟氮杂双环[2.1.1]己烷在氧气作用下可发生选择性C–C σ键氧插入反应，高产率地转化为杂双环内过氧化物，该结构在疾病诊断与治疗中具有潜在应用价值。机理研究表明，反应经历了一个逐步双自由基过程。控制实验证实，反应为热驱动，无需光激发；TEMPO的抑制效应支持自由基机理；使用(Z)-异构体底物仍得到相同产物，排除了协同环加成途径。DFT计算进一步揭示了反应途径：偕二氟基团通过其强吸电子效应极化双键，促使开壳层单线态过渡态形成双自由基中间体，进而发生C–C键闭合生成产物。计算还表明，交叉[2+2]环加成路径比竞争性的氮杂克莱森重排路径能垒低约6 kcal mol⁻¹，这与实验中仅观测到环加成产物一致。此外，研究通过计算与实验对比，证实偕二氟基团对于促进该热环加成至关重要，而无此取代或仅为单氟、三氟甲基取代时反应无法进行。

图3：机理研究。a, 中间体3′的分离。b, 对照实验证实该[2+2]环加成通过热途径进行。c, 带有二氟烷基和全氟烷基的其他取代N-三氟甲磺酰腙。d, 位阻和电子效应对反应的影响。e, 自由基抑制实验。

图4：DFT计算。a, N-烯丙基偕二氟烯胺发生[2+2]环加成的DFT计算自由能谱图。b, N-烯丙基单氟烯胺（R = H）和N-烯丙基全氟烯胺（R = CF₃）的[2+2]环加成。c, N-烯丙基-N-(2,2-二氟-1-苯基乙烯基)苯胺的化学选择性。

图5：机理研究。a, 三氟甲磺酰腙（1a）和高烯丙醇（131）在不同反应温度和时间下的反应。b, 双自由基中间体Int-47b发生C–C键形成的DFT计算自由能谱图。

综上所述，该研究利用显著的氟效应，实现了烯-烯体系的热[2+2]环加成，发展了一种在温和条件下高效构建多种偕二氟杂双环[n.1.1]烷烃的通用方法。该方法基于原位生成的偕二氟烯胺或偕二氟乙烯基醚的逐步双自由基机理，成功克服了传统热[2+2]环加成的对称性限制。这项工作不仅为氟化桥联杂双环烷烃的合成提供了新思路，也有望推动烯烃参与的热[2+2]环加成反应的进一步探索与应用。