2026！打破膜蛋白不可成药，AI+新平台开启药物研发新范式！

在生物医药领域，有一类靶点被誉为“皇冠上的明珠”，却又长期被称作“不可成药”的堡垒——它们就是膜蛋白。作为细胞与外界沟通的门户，膜蛋白不仅主导信号传导、物质转运和免疫识别等核心活动，更是80%以上上市药物的作用靶点。然而，由于结构复杂、疏水性强、依赖膜环境等特性，针对膜蛋白开发高亲和力、高特异性的分子探针（如抗体或适配体）始终是药物研发中的巨大挑战。

2026年1月1日，中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士、吴芩研究员等Science期刊发表题为SPARK-seq: A high-throughput platform for aptamer discovery and kinetic profiling的研究论文。该研究带来一项颠覆性技术突破。这项工作不仅解决了膜蛋白靶点发现的核心瓶颈，更开启了Aptomics时代，一个融合单细胞多组学、CRISPR扰动与人工智能的全新范式。

好的靶点需要好的工具去识别和验证。然而，现有膜蛋白研究工具存在明显的局限，长期面临三大技术瓶颈：①难以保持天然构象，提取后易失活；②低丰度靶点难以捕获，传统方法偏向高表达蛋白；③缺乏高通量、高精度靶点-配体互作解析平台。这些瓶颈严重制约新型免疫检查点、肿瘤特异性抗原等隐藏靶点的挖掘。

该研究团队创造性地将CRISPR基因敲除、单细胞多组学测序与适配体库筛选融合，构建名为SPARK-seq 的高通量平台。在单细胞层面，同时捕获gRNA（基因扰动）、mRNA（转录状态）和适配体的结合信号。通过敲除13个膜蛋白基因的混合细胞池，并观察哪些适配体在特定蛋白缺失后其信号消失，一次实验鉴定5535个配体与8个膜蛋白互作，包括PTK7、NRP1/2、ITGA3/ITGB1、PTPR家族等重要靶点，甚至能区分高度同源的NRP1与NRP2，零交叉反应！

研究并未止步于筛选。团队开发了深度学习框架 SPARTA，利用卷积神经网络（CNN），以97%准确率预测PTK7结合序列；通过变分自编码器（VAE）生成新的适配体变体，其中SPARK-Apt-18展现出迄今最慢的解离速率。

许多潜在免疫调节膜蛋白（如PTPR家族）因低表达或结构复杂而被忽视，SPARK-seq可系统性照亮这些暗物质；适配体具有合成便捷、稳定性高、易于修饰等优势，可作为抗体的有力补充，尤其适用于实体瘤穿透或联合递送；未来结合患者来源类器官或原代细胞，SPARK-seq有望为每位患者定制膜蛋白-配体匹配图谱，真正走向精准医疗。

2026年清华大学1月8日，清华大学智能产业研究院兰艳艳等在Science杂志发表题为Deep contrastive learning enables genome-wide virtual screening的研究论文，开发一款名为 DrugCLIP 的 AI 工具。该研究完成覆盖人类基因组规模的药物虚拟筛选，首次打通从蛋白结构预测到药物发现的关键通道，可覆盖约 1 万个蛋白靶点、2 万个蛋白口袋，分析筛选超过 5 亿个类药小分子，并构建已知最大规模的蛋白-配体筛选数据库，目前该数据库已免费面向全球科研社区开放。

网址：https://www.drugclip.com/index

2026年1月8日，深圳湾实验室/北京大学陈鹏教授、张衡副研究员、席建忠教授合作在Nature杂志发表题为Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation的论文，该研究基于膜蛋白和胞外蛋白靶向降解技术，构建一种肿瘤内疫苗嵌合体（Intratumoural vaccination chimera, iVAC），通过化学重编程将肿瘤细胞转化为类抗原呈递细胞，实现 以瘤治瘤。

通过将肿瘤细胞“重编程”为具有类似 APC 功能的疫苗载体，抗原就不再局限于有限且多变的肿瘤特异性蛋白。这种思路巧妙调用机体的免疫资源，为破解肿瘤免疫原性低、特异性 T 细胞不足等临床难题提供一种更具普适的肿瘤疫苗开发新范式。