曾小峰教授：破局CTD-PAH治疗困境，索特西普引领“双重达标”新纪元

结缔组织病（CTD）相关肺动脉高压（CTD-PAH）是CTD患者死亡的关键影响因素之一。尽管目前治疗手段不断进步，但我国CTD-PAH诊治不规范的现象仍普遍存在，CTD-PAH双达标现状并不理想。

近日，全球首创且目前唯一*激活素信号传导抑制剂索特西普获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于WHO功能分级（FC）Ⅱ-Ⅲ级的肺动脉高压（PAH，WHO第1组）成年患者，以改善患者的运动能力和WHO功能分级，为我国CTD-PAH患者带来了全新的治疗选择。值此之际，医脉通特邀风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心主任曾小峰教授，共同探讨CTD-PAH的管理新路径。

医脉通：

CTD-PAH是风湿免疫疾病中最严重的并发症之一，也是导致患者预后不良的关键因素。从临床实践出发，您认为当前我国CTD-PAH的诊疗现状如何？还存在哪些未满足的需求？

曾小峰教授

风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心主任/北京协和医院风湿免疫科前任科主任

结缔组织病相关肺动脉高压（CTD-PAH）是结缔组织病（CTD）患者的主要死亡原因，也是影响病情的重要危险因素。因此，改善CTD患者预后及生活质量，必须加强对肺动脉高压（PAH）的干预。

CTD-PAH临床表现复杂，早期症状缺乏特异性，发病隐匿，易被CTD本身的表现所掩盖，导致诊断困难。数据显示，约40%-73%的患者在确诊时已达世界卫生组织功能分级III–IV级[1]。我国研究显示，患者从出现症状至确诊平均耗时2.2年，从确诊到接受靶向药物治疗平均间隔2.6年[2]。尽管近年来PAH药物取得显著进展，患者长期预后仍不理想。欧洲最近的一项研究显示，系统性硬化症（SSc）相关PAH患者的1年、3年和5年生存率分别为85%、59%和42%[3]。北京协和医院单中心CTD相关PAH队列研究也显示，系统性红斑狼疮相关PAH的5年生存率为61.0%；而SSc相关PAH 5年生存率仅为43.9%[4]。

CTD-PAH需要风湿免疫科、心脏科、呼吸科、影像科、重症医学科和康复科等多学科紧密协作，才能做到及时、准确和有效诊治。然而在CTD-PAH的临床诊疗中，风湿免疫科医师往往缺乏对PAH及其继发右心功能不全的警觉性和处理经验，而心脏科和呼吸科医师对CTD的诊断、分型、疾病活动度评估和免疫抑制治疗又常感力不从心，结果导致CTD-PAH患者诊断延误、病情判断不准及治疗不当，从而严重影响患者预后[5]。

医脉通：

近年来，国内外指南均强调，CTD-PAH的治疗目标是实现“双达标”，即患者经治疗后既要实现CTD病情缓解，同时也要实现PAH临床控制达标。从风湿免疫科视角来看，您认为应如何推动CTD-PAH的双达标？

曾小峰教授

风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心主任/北京协和医院风湿免疫科前任科主任

CTD相关PAH治疗原则是早期、个体化治疗，最大程度地延缓疾病进展、降低器官损害，最终延长患者生存期，提高生活质量，改善预后。治疗目标应是CTD和PAH“双重达标”[6]。这一理念由北京协和医院提出并获国际认可。

• 精准诊断是达成双重达标的基础。首先应明确导致PAH的具体结缔组织病类型（如系统性硬化症、系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎等），并严格鉴别其他类型肺动脉高压（如左心疾病、肺部疾病或慢性血栓栓塞性肺动脉高压），以避免误诊误治。右心导管检查在首次确诊中具有不可替代的作用，应积极推行；若条件受限，应将患者转诊至区域性PAH诊疗中心完成检查，不应仅凭超声心动图结果即启动治疗。

• 精准评估则是实现双重达标的保障。治疗过程中，需同步监测CTD活动度（从中/高活动度降至低活动度或缓解）与PAH危险分层（达到并维持低危状态）。这两方面的准确评估直接关系到疗效判断与后续治疗方案的调整。

• 治疗上应坚持免疫抑制治疗与靶向药物治疗并重。充分的免疫抑制对控制病情至关重要，但亦不可忽视PAH靶向药物的作用。近年证据表明，早期联合多通路靶向治疗可显著降低疾病恶化及死亡风险[7]。因此，仅治疗原发病或仅处理肺动脉高压均不足以实现理想结局，唯有坚持双重达标，方能真正改善患者预后。

医脉通：

在风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心（NCRC- RAD）的牵头下，目前已建立了包括CTD-PAH在内的多个COE项目。您认为COE对于提高我国CTD-PAH的规范化诊疗水平、带动整体医疗水平的均质化提升方面有何意义？

曾小峰教授

风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心主任/北京协和医院风湿免疫科前任科主任

国内风湿免疫病诊疗水平存在显著的不均衡性，体现在地区、城乡乃至同一医院不同科室之间。部分医院风湿免疫科实力薄弱，或科室间协作能力不足，这些结构性差异直接影响CTD-PAH的诊治质量。因此，提升规范化诊疗水平是关键的应对策略。

建设CTD-PAH诊疗中心（COE）是解决上述不平衡问题、整体提升诊疗规范化水平的重要途径。COE建设对学科发展、诊疗规范化及医疗质量优化具有双向促进作用：一方面能推动专科能力提升与规范化实践，另一方面有助于促进医疗资源的均质化发展。通过以点带面的辐射效应，COE能够带动周边区域CTD-PAH诊治水平的整体提高。

医脉通：

近日，首个激活素信号传导抑制剂索特西普在我国获批。基于其独特的作用机制，您如何评估此类药物在帮助CTD-PAH患者实现“双达标”，以及改善长期预后方面的潜在价值？您认为该药将对现有的CTD-PAH治疗格局产生怎样的影响？

曾小峰教授

风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心主任/北京协和医院风湿免疫科前任科主任

过去，CTD-PAH面临的主要临床困境是缺乏有效治疗药物。随着科技进步，新型药物的出现为疾病诊疗提供了更多手段，显著改善了患者生活质量和预后。CTD-PAH的治疗需坚持CTD 免疫抑制治疗和PAH靶向药物治疗并重的原则。在CTD的治疗方面，部分疾病已有相应的生物制剂获批，但主要还是依靠激素、免疫抑制剂治疗。在PAH的治疗方面，传统PAH药物（内皮素受体拮抗剂、PDE-5抑制剂、前列环素类药物）主要通过扩张血管来改善症状，无法从根本上解决血管增生的问题。

近期获批的索特西普是首个用于PAH治疗的激活素信号抑制剂，能够选择性地与激活素A和其他TGF-β超家族配体结合，通过改善促增殖和抗增殖信号之间的平衡，逆转肺动脉高压及其过度增殖和右心室重构[8]。

在关键性III期STELLAR研究中，在充分背景治疗的前提下，索特西普组患者24周时6分钟步行距离（6MWD）较基线增加40.8米，而安慰剂组仅增加1.0米。更重要的是，索特西普将患者的死亡或临床恶化风险降低了84%[8]。另一项在CTD-PAH患者中的研究也显示，索特西普治疗24周后，6分钟步行距离从211米增加至348米。平均肺血管阻力（PVR）从基线时的7.77 WU下降至4.53 WU，所有患者的WHO功能分级和补充氧气需求均得到改善[9]。

总之，索特西普的获批上市标志着PAH治疗从“对症治疗”向“对因治疗”的战略性转变。其通过逆转肺血管重塑，有望从根本上改善患者的长期预后，为PAH患者带来了新的治疗希望。

专家简介

曾小峰 教授

• 风湿与自身免疫性疾病国家临床医学研究中心主任

• 中国医学科学院北京协和医学院长聘教授（Tenured Professor）

• 疑难重症及罕见病全国重点实验室PI

• 中国医师协会常务理事兼风湿免疫科医师分会名誉会长（第三、四届会长）

• 中华医学会风湿病学分会名誉主任委员（第九、十届主任委员）

• 中国康复医学会常务理事及风湿免疫康复专业委员会主任委员

• 中国研究型医院学会理事及风湿免疫专业委员会主任委员

• 中国老年医学会风湿免疫学分会会长

• 北京整合医学会副会长兼风湿免疫专业委员会主任委员

• 英文《Rheumatology and Immunology Research》杂志主编，《中华风湿病学杂志》主编

• 首都中西医结合风湿免疫病研究所所长（西医部）

• 海峡两岸医药交流协会常务理事及风湿免疫专委会名誉主任委员

• 中国系统性红斑狼疮研究协组织（CSTAR）&国家风湿病数 据中心（CRDC）创始人和负责人

• 亚太风湿病学会联盟（APLAR）前副主席

• 国家重点研发项目首席科学家

• 北京协和医院科研委员会主任委员，风湿免疫科前任科主任

参考文献：

[1] 张晓,赵久良,丁峰,等. 结缔组织病相关肺动脉高压诊疗规范[J]. 中华内科杂志,2022,61(11):1206-1216.

[2] 罗勤,柳志红,奚群英,等. 中国动脉型肺动脉高压患者生存现状调查[J]. 中国循环杂志,2022,37(11):1111-1115.

[3] Distler O, et al. Treatment strategies and survival of patients with connective tissue disease and pulmonary arterial hypertension: a COMPERA analysis. Rheumatology (Oxford). 2024 Apr 2;63(4):1139-1146.

[4] Zhao J, et al. Clinical characteristics and survival of pulmonary arterial hypertension associated with three major connective tissue diseases: A cohort study in China. Int J Cardiol. 2017 Jun 1;236:432-437.

[5] 王迁,李梦涛,曾小峰. 持续积累临床证据，提高我国结缔组织病相关肺动脉高压的诊治水平[J]. 中华内科杂志,2021,60(5):396-399.

[6] 中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病学组,国家风湿病数据中心,国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心. 2020中国结缔组织病相关肺动脉高压诊治专家共识[J]. 中华内科杂志,2021,60(5):406-420.

[7] 李梦涛,钱君岩,赵久良,等. 结缔组织病相关肺动脉高压规范诊疗[J]. 中华风湿病学杂志,2025,29(9):721-725.

[8] Hoeper MM, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2023 Apr 20;388(16):1478-1490.

[9] Dagher C, et al. Sotatercept for Connective Tissue Disease-Associated Pulmonary Arterial Hypertension with Concomitant Interstitial Lung Disease: Efficacy and Safety Insights. J Clin Med. 2025 Jul 22;14(15):5177.

*截至2026年1月5日

撰写：ZCJ

审校：ZCJ

排版：Zelda

执行：Zelda

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