EACS 2025|首个完整的每半年一次的艾滋病毒治疗方案

据在巴黎举行的欧洲艾滋病大会（EACS 2025）上展示的研究结果，近 90%接受lenacapavir联合两种广泛中和抗体（bnAbs）治疗的人在一年内维持了病毒抑制。如果这些结果在更大规模的研究中得到证实，这可能成为作用时间最长的艾滋病毒治疗方案。

耶鲁大学的 Onyema Ogbuagu 医学博士及其同事开展了一项lenacapavir, teropavimab 和 zinlirvimab (LTZ)的 II 期临床试验（NCT05729568），针对目前正在接受抗逆转录病毒治疗且病毒受到抑制的人群。

艾滋病毒携带者通常会产生针对艾滋病毒的特异性抗体，但这些抗体大多针对病毒隐藏或高度可变的部分。然而，一小部分人自然会产生针对病毒保守部分的广泛中和抗体。teropavimab（GS-5423）源自一种名为 3BNC117 的 bnAb，它靶向艾滋病毒的 CD4 结合位点。zinlirvimab（GS-2872）源自 10-1074，这是一种结合在艾滋病毒表面的 V3 环上的 bnAb。正在探索专门的抗体用于艾滋病毒预防、治疗和功能性治愈，但病毒可能会对它们产生耐药性，因此最好将它们用于联合疗法。

lenacapavir是首个艾滋病毒衣壳抑制剂，每六个月通过注射给药一次。它于 2022 年获批用于对多种药物耐药的艾滋病毒携带者，今年 6 月还获批用于暴露前预防。尽管lenacapavir单独使用对艾滋病毒预防非常有效，但治疗时需要与其他药物联合使用。目前没有作用时间同样长的抗逆转录病毒药物，但 bnAbs 可能会填补这一空白。

II 期研究纳入了 80 名参与者，其艾滋病毒对teropavimab 和 zinlirvimab (LTZ)均高度敏感，这是根据表型耐药性检测得出的结果。其中大多数（85%）为男性，约 55% 为白人，36% 为黑人，四分之一为拉丁裔。中位年龄为 51 岁，他们接受抗逆转录病毒治疗的中位时间为约 14 年。在研究开始时，他们在标准的每日口服抗逆转录病毒方案下至少有一年的病毒载量无法检测到（低于 50 拷贝），并且免疫功能良好，中位 CD4 计数超过 700。

经过抗体敏感性筛查后，53 人被随机分配转换为lenacapavir联合两种 bnAbs 治疗，而 27 人继续服用每日药片。转换组每六个月接受一次lenacapavir皮下注射（在口服负荷剂量后）和teropavimab及zinlirvimab（均为 2550 毫克）的静脉输注，时间安排相同。

在今年的逆转录病毒和机会性感染会议上，Ogbuagu 展示了主要结果，显示两组治疗组在 26 周时维持病毒抑制的人数比例均为 96%。在 EACS 上，他展示了 52 周时的后续结果：转换为 LTZ 的人中有 89% 以及继续每日口服方案的人中有 93% 病毒载量低于 50。CD4 计数有所增加，两组之间没有显著差异（中位数分别为 +32 和 +38 个细胞）。

接受lenacapavir联合两种 bnAbs 治疗的三人出现确认的病毒反弹。其中一人在 12 周时出现病毒一过性升高，24 周时出现更高水平的反弹。他们对lenacapavir产生耐药性，并失去了对zinlirvimab的敏感性。他们重新开始服用必克他韦（比克他韦 / 替诺福韦艾拉酚胺 / 恩曲他滨）并恢复了病毒抑制。第二和第三名参与者在约 38 周时病毒载量开始上升，研究人员将病毒反弹时间定在 50 周。第二名参与者也失去了对zinlirvimab的敏感性，在重新开始每日口服药物后恢复了病毒抑制。第三名参与者没有对lenacapavir、teropavimab或zinlirvimab产生耐药性；在重新开始服用必克他韦后，他们持续低水平病毒血症约 20 周。

在 IDWeek 上，吉利德研究人员进一步介绍了 LTZ 药代动力学和抗药物抗体（ADAs）的细节，即针对 bnAbs 的治疗相关抗体。lenacapavir、teropavimab和zinlirvimab随着时间的推移一直保持在治疗水平以上。teropavimab和zinlirvimab的半衰期分别为 63.5 天和 89.1 天。六人（11%）产生了针对teropavimab的低水平 ADAs，九人（17%）产生了针对zinlirvimab的抗体——其中包括五人对两种 bnAbs 均产生 ADAs——但这些与药代动力学、病毒反弹或不良事件无关。

LTZ 方案安全且总体耐受性良好，没有严重副作用。两组的整体不良事件发生率大致相同。没有转换为 LTZ 的人因不良事件停止治疗；有一人因转移性胰腺癌停止了其口服方案。LTZ 组最常见的副作用是轻度至中度的lenacapavir注射部位反应，报告比例为 68%。约 40% 的 LTZ 受试者出现结节，这可能发生在lenacapavir在皮肤下形成储库的地方。teropavimab或zinlirvimab没有输注相关反应。

在患者报告的结果方面，转换为 LTZ 方案的 53 名参与者中有 42 人在研究开始时、26 周和 52 周时完成了艾滋病毒治疗偏好问卷。其中，76% 的人表示他们更喜欢lenacapavir联合两种 bnAbs，而不是每日药片，90% 的人表示每半年一次的注射方案更容易坚持。

研究人员总结道：“这些数据支持在 III 期研究中进一步评估lenacapavir、teropavimab和zinlirvimab。”“这种长效联合方案有望成为首个完整的每半年一次的联合治疗方案，适用于艾滋病毒 - 1 感染者。”

在这项 II 期研究的扩展阶段，随机分配到 LTZ 的人将继续接受联合治疗，而那些被分配继续其基线口服方案的人将在 52 周后有机会转换为 LTZ。吉利德表示，III 期计划正在进行中。

美国食品药品监督管理局授予 LTZ 方案突破性疗法认定，旨在加快可能比现有治疗有显著改善的新疗法的开发。该方案的一个缺点是潜在接受者需要提前进行 bnAbs 敏感性筛查。在本试验的预筛查中，约有一半的人的艾滋病毒对teropavimab、zinlirvimab或两者均不敏感