张泽民团队绘制26癌种全景TME图谱，首次提出10分型框架，改写免疫治疗新范式

近日，一项关于泛癌肿瘤分类与肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）系统性解析的重磅研究在bioRxiv上线。该研究由北京大学张泽民团队领衔，联合深圳湾实验室、昌平实验室等多家机构完成，通过整合超过1271名患者的单细胞转录组数据，构建了覆盖26种实体瘤的全景肿瘤微环境图谱，并据此提出了一个基于TME整体细胞组成的泛癌肿瘤分类新框架。研究不仅揭示了肿瘤微环境的多细胞协同模式，还首次鉴定出由I型干扰素诱导的关键巨噬细胞亚群（IFIT1+ TAM），并将全部肿瘤划分为10个稳定的TME亚型。这些亚型展现出不同的免疫治疗响应特征，为理解肿瘤异质性、指导个体化免疫治疗及开发新型联合疗法提供了全新的系统性视角与实用工具。

一、研究背景

肿瘤微环境的异质性是制约癌症免疫疗法有效性的关键瓶颈。尽管既往研究通过单细胞测序等技术对T细胞、髓系细胞等特定谱系开展泛癌分析，揭示了不同癌种间的广泛差异，但这些工作多聚焦于单一或少数细胞类型，难以从系统层面捕捉TME作为整体生态系统的特征。TME的组成在不同患者和癌种间存在巨大差异，深刻影响免疫治疗疗效。全面解码TME异质性的底层模式，对于精准识别免疫治疗获益人群、为其他患者探寻替代治疗策略至关重要。

本研究核心问题：如何基于肿瘤微环境的整体细胞组成，构建一个能系统解析其异质性、并有效预测免疫治疗响应的泛癌肿瘤分类新框架？

二、研究思路

团队建立了系统性分析路径：

1.数据整合与质控：收集94项已发表研究的10x单细胞RNA-seq数据，涵盖1271名初治患者，构建核心图谱与独立验证集。

2.单细胞图谱构建：采用Harmony算法整合超过450万个细胞，鉴定出95个精细细胞亚群，并通过多重工具验证细胞身份。

3.多层次生物学解析：深入分析巨噬细胞异质性；基于细胞频率构建共现网络，识别多细胞模块；依据整体TME组成进行肿瘤分型。

4.功能与临床验证：利用空间转录组验证共现模块；开展体外功能实验；关联TME亚型与免疫治疗疗效，并探索联合治疗策略。

三、研究主要结果

1、构建泛癌TME单细胞图谱

研究整合了55项研究、覆盖24种实体瘤的数据，构建了包含超过450万个高质量细胞的泛癌TME核心图谱（图1a）。通过系统注释，将所有细胞分为六大区室（图1c），并进一步细分出95个精细亚群。分析显示，不同癌种间TME组成差异显著（图1d-e），为全景解析TME异质性奠定基础。

图1 用于肿瘤微环境的泛癌单细胞转录组图谱

2、巨噬细胞异质性揭示两个干扰素相关亚群

分析发现，除已知的SPP1+和CXCL9+ TAM外，还存在一个独特的IFIT1+ TAM亚群（图2a-b）。该亚群高表达I型干扰素相关基因，而CXCL9+ TAM则显示更强的IFN-γ活性（图2c-d）。实验证实两者分别由IFN-I和IFN-γ诱导，具有不同的空间分布模式。

图2TAM异质性分析鉴定出两个不同的干扰素相关亚群

3.TME多细胞共现网络揭示关键功能模块

基于细胞频率相关性构建的网络中，识别出多个多细胞模块（图3a），其中I型干扰素反应模块（M-IFN1）在肿瘤中广泛存在。该模块可能通过趋化因子介导的相互作用促进免疫活化，但也与免疫抑制细胞共存，凸显TME的复杂性（图3c-e）。

图3肿瘤中共发生的细胞网络。

4.基于TME组成的泛癌肿瘤10分型系统

依据TME精细组成，将所有肿瘤划分为10个稳定亚型（G01-G10），分为T细胞主导型（G01-G04）、髓系主导型（G05-G07）和基质主导型（G08-G10）（图4a）。不同癌种分布各异，如结直肠癌多属T细胞型，胰腺癌多属基质型（图4b）。该分类在独立验证集中表现稳健（图4g）。

图4基于TME组成的肿瘤分类

5.TME分型关联癌细胞特征与治疗

不同TME亚型的癌细胞具有独特转录状态（图5a）。G09肿瘤的癌细胞与1号染色体q臂拷贝数变异显著相关（图5b-c）。在治疗层面，G01、G04、G06与更好的ICB响应相关，而髓系或基质富集亚型则与耐药相关（图5d-e）。研究进一步筛选出36基因预测Panel，其预测性能优于现有标志物。针对耐药亚型的信号通路分析提示了潜在联合治疗策略，如CSF1R抑制剂靶向髓系富集亚型，TGFB/VEGF抑制剂靶向基质富集亚型（图5f）。

图5基于TME的肿瘤分类与癌细胞状态和治疗方案之间的关联

四、研究结论

该研究通过构建泛癌单细胞TME图谱，首次从全TME细胞组成视角建立了10亚型分类框架，系统揭示了TME的生态组织原则。研究发现I型干扰素信号是塑造TME的关键线索，其诱导的IFIT1+巨噬细胞及跨谱系模块是免疫活化型TME的重要基础。研究不仅提供了预测ICB疗效的36基因工具，更为针对不同耐药亚型的联合治疗策略指明了方向。

该研究表明，未来的肿瘤治疗策略应从“癌种导向”转向“TME亚型导向”，通过对患者特定的免疫微环境进行精准调控，实现更有效的个体化治疗。

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