Cell重磅！糖尿病发病的“终极密码”被中国团队破译

首次在原子层面看清糖尿病致病蛋白真容。

撰文丨龙蕾

来源丨医学界内分泌频道

2026年初，上海交通大学与新华医院联合团队在Cell期刊发表里程碑研究（图1），首次解析了从2型糖尿病患者胰腺中直接提取的人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）淀粉样纤维的原子结构[1]。该研究揭示了一种前所未有的“Ω形折叠”形态，并发现了可能驱动该病理过程的关键配体结合位点。

图1：该研究发表在Cell期刊

2型糖尿病全球患者近5亿，其胰岛β细胞功能衰退与hIAPP蛋白的错误折叠和沉积密切相关。数十年来，体外实验始终无法复现人体内的真实病理结构。此次突破如同一把精准的“结构钥匙”，不仅打开了理解疾病本质的黑匣子，更为开发革命性的诊断工具与治疗方法奠定了决定性基础，标志着我国在该领域已步入国际最前沿。

直面真容

锁定患者体内的唯一“罪犯形态”

人类胰岛淀粉样多肽（hIAPP，即胰淀素）是2型糖尿病发病机制中的核心角色之一。在超过90%的患者胰岛中，本应发挥生理调节作用的hIAPP会发生错误折叠，并不可逆地聚集形成坚硬的淀粉样纤维。这些沉积物如同“细胞毒垢”，直接损伤分泌胰岛素的β细胞，推动疾病进程。

然而，由于难以获得高质量的患者胰腺样本，科学界长期依赖体外实验来推测hIAPP的病理结构。在体外实验中，hIAPP在不同条件下能形成形态各异的纤维，呈现出复杂的“多态性”。究竟哪一种是人体内真正的致病形态？这个问题悬而未决。

中国研究团队另辟蹊径，他们从因胰腺肿瘤需接受手术的患者中，筛选出同时罹患2型糖尿病的个体，并精密切取其远离肿瘤的正常胰腺组织作为研究样本。通过严谨的对照，团队证实了后续发现与糖尿病直接相关，而非肿瘤影响。

利用冷冻电镜这一结构生物学利器，团队首次直接观测到了患者源性hIAPP纤维的真面目（图2）。一个关键发现是：所有样本中的纤维形态高度均一[1]。

图2 一位患者样本的hIAPP纤维冷冻电镜结构

这与体外实验的“多态性”形成鲜明对比，强烈提示在糖尿病的病理微环境中，存在一股强大的力量，驱使hIAPP稳定地走向同一种错误折叠的终态。

结构破译

“Ω形折叠”与隐藏的“稳定帮手”

在高达2.9埃的分辨率下，hIAPP病理纤维的精细三维蓝图得以绘制。其结构之独特，超出了既往所有认知。

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独特的“Ω形折叠”结构

分析显示，纤维由两股对称的原丝螺旋缠绕而成。构成每根原丝的基本单元——hIAPP分子（第2至37号氨基酸），并非简单线性排列，而是折叠成一个复杂的“Ω”形，如同一个立体的希腊字母[1]。该结构包含：

头部区域：形成一个由疏水氨基酸包围的中心空腔。

颈部区域：通过特异的“立体拉链”相互作用紧密咬合，稳定了Ω形的“脖颈”。

尾部区域：通过二硫键和氢键等进一步加固。

这种折叠方式通过密集的分子间作用力，形成了一个异常稳定的整体架构。这解释了为何在复杂的人体内环境中，反而只产生单一、稳定的纤维类型。

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神秘的“额外密度”：配体结合的关键线索

在结构中，研究人员发现了六个无法用hIAPP自身解释的“额外电子密度”区域，正是位点1-6[1]。这如同在犯罪现场发现了未知嫌疑人的指纹，强烈暗示有其它分子（配体）结合在纤维上并参与稳定结构。

其中，位点3-5深埋于疏水的中心空腔内部，位点6则位于两股原丝间的深沟中，这些位点环境独特，结合可能最牢固、最特异[1]。研究团队推测，这些配体很可能是脂质或脂代谢物。在体内，它们可能扮演了“分子模具”或“化学胶水”的角色：填充空腔，提供结构支撑，引导并锁定hIAPP完成最终的Ω形病理折叠。没有这些体内特有的“帮手”，hIAPP在体外就无法组装出如此精密的致病结构。

表1：患者体内与实验室中hIAPP纤维的核心差异

曙光乍现

机制阐释与治疗新纪元

原子结构的解析，为理解疾病机制和开发新疗法提供了前所未有的精准地图。

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病理折叠的“配体驱动”假说

为何唯独特定的体内环境能产生Ω形折叠？研究提出了核心假说：未知配体（如脂质）的结合是完成病理折叠的关键驱动力。这些配体可能通过占据中心空腔（位点3-5），为hIAPP提供折叠模板，并促进颈部拉链的正确形成；同时，结合在原丝界面（位点6）的配体则像“铆钉”一样加固整体结构。这完美解释了病理环境的特异性：缺乏这些“帮手”，hIAPP便无法在体外完成相同的致命折叠。

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连接糖尿病与阿尔茨海默病的“结构桥梁”

研究有一个意外而重要的发现：病理hIAPP纤维与阿尔茨海默病（AD）大脑中的Aβ淀粉样纤维，在一段8个氨基酸的区域内具有几乎相同的三维结构（图3）。这为临床观察到的“糖尿病患者AD风险增高”现象，提供了确凿的分子结构证据[1]。两种疾病的错误折叠蛋白可能通过“交叉播种”相互催化（图3），这也意味着，针对这一共同结构特征的药物，有望对两种重大慢性病同时起效。

图3 胰腺hIAPP纤维与阿尔茨海默病Aβ纤维结构的比较以及“交叉播种”现象

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精准医疗的新靶点：诊断与治疗的双重突破

这一结构蓝图的实用价值巨大：

早期诊断的曙光：动物研究表明，hIAPP沉积早于临床症状。若能设计出特异性结合病理纤维（尤其是位点6）的分子影像探针，便可能通过PET等技术在症状出现前实现糖尿病的超早期诊断，真正实现早防早治。

靶向治疗的新策略：结构显示，位点6与AD Tau蛋白纤维上结合绿茶提取物EGCG的位点类似。这提示EGCG或其衍生物可通过结合并瓦解hIAPP纤维来发挥作用。未来，可以此结构为模板，进行计算机辅助药物设计，筛选能精准结合并抑制纤维形成或促进其解聚的小分子药物，开创疾病修饰疗法的新纪元。

结语

这项发表于Cell的研究，是一次从临床难题出发、以前沿技术突破、最终服务于疾病诊治的典范之作。它不仅首次在原子尺度上揭示了2型糖尿病关键致病蛋白的真实形态，破解了其稳定存在的结构密码，更重要的是，它清晰地指明了多个可干预的精准靶点，为开发早期诊断工具和颠覆性疗法提供了坚实的科学依据。

从一张精密的原子结构图出发，我们看到了预防、诊断和治疗2型糖尿病的全新可能性。这项源自中国的原创性科学突破，正引领全球糖尿病研究迈向一个基于深刻结构理解的崭新时代。

参考文献：

[1].Liu W, Han J, Gong W, Zhang F, Cao Q. Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients with type 2 diabetes. Cell. 2026 Jan 2:S0092-8674(25)01377-7.

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