Circulation丨鲁志兵团队：靶向心肌细胞线粒体自噬内在“刹车”蛋白ANXA2，为心梗后心衰治疗提供新策略

心肌梗死后大量心肌细胞死亡导致心室壁变薄、纤维化与进行性重构，最终进展为心力衰竭，严重影响患者 的 预后与生活质量。在此过程中，线粒体自噬通过选择性清除受损线粒体，对维持心肌细胞稳态至关重要；其功能失调已被证实参与心肌梗死后心肌损伤与不良重构的发生发展。目前，调控线粒体自噬稳态的核心分子网络尚未完全阐明， 鉴定 该过程中的关键内在调控因子，对干预心肌梗死后心肌损伤及心力衰竭具有重要意义。

近日，武汉大学中南医院鲁志兵教授团队 在心血管期刊Circulation上发表了题为Inhibition of Annexin A2 Facilitates PHB2-Mediated Mitophagy in Cardiomyocytes to Alleviate Cardiac Injury and Remodeling After Infarction的研究论文。该研究揭示，心肌细胞中的ANXA2是抑制线粒体自噬的关键“刹车”蛋白。在心肌梗死后，ANXA2通过竞争性结合线粒体自噬受体PHB2并促进其泛素化降解的双重机制，抑制线粒体自噬的保护作用。靶向抑制ANXA2可有效解除这一“分子制动”，恢复心肌细胞的保护性线粒体自噬，减少梗死面积，遏制梗死后的心室重构与心力衰竭。

研究团队通过分析急性心肌梗死模型的基因表达数据，发现 ANXA2 是调控心脏损伤修复过程中线粒体自噬的关键候选基因。进一步 的 研究表明， ANXA2 在小鼠及人类缺血性心力衰竭的心脏组织中 表达均显著上调 ，且其循环水平与心肌损伤程度呈正相关 。 团队应用 心肌细胞特异性 ANXA2 基因敲除与过表达小鼠 ， 构建急性心肌梗死模型。结果显示， 敲除 ANXA2 可以 通过维持线粒体自噬活性，减轻氧化应激、细胞死亡及炎症浸润，从而显著缩小梗死面积、抑制心室重构 并 改善心功能 ； 而过表达 ANXA2 则会抑制线粒体自噬活性，加剧上述病理过程，导致更严重的心肌损伤与重构。 进一步的 机制研究表明， ANXA2 通过与线粒体自噬受体 PHB2 直接互作，一方面竞争性阻断 LC3B 与 PHB2 的结合，另一方面通过 E3 连接酶 TRIM29 介导 PHB2 的 K48 泛素化，促进其蛋白酶体降解，从而抑制心肌细胞线粒体自噬。体内外功能 逆转 实验证实， PHB2 是在阻断 ANXA2 功能后，实现心肌保护作用不可或缺的下游分子 。

综上所述， ANXA2 是心肌梗死后心肌损伤的潜在生物 学 标志物，靶向 ANXA2‑PHB2 轴 代表了 一种基于线粒体自噬的 全新 治疗 策略，有望为减轻梗死后心脏损伤与重构提供新的干预方向 。

武汉大学中南医院心内科 邓克穷 医师 、徐振东博士、 王琼昕 医师 为本文的共同第一作者。武汉大学中南医院黎先清 医师 和鲁 志兵教授 为本文的共同通讯作者。 衷心 感谢折志刚教授、张晓晶教授、张鹏教授以及 刘兴国 教授 对本研究的 大力支持。

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.077780

制版人：十一

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