万字追问：神经科学第一性原理？支配单个神经元的法则，同样支配整个大脑

保罗：当我们的研究视野从单个神经元，逐渐拉远到局部神经元群体，再扩展到整个大脑时，哪些特性会发生改变，哪些又能保持不变？像“增益”（Gain）这样的调节参数，又是如何牵一发而动全身，影响整个系统的动力学与计算特性的？以上这些，正是今天的两位嘉宾将要深入探讨的核心问题。

迈克尔・布雷克斯皮尔（Michael Breakspear）是系统神经科学教授，目前在澳大利亚纽卡斯尔大学领导系统神经科学研究小组。麦克・沙因（Mac Shine）在澳大利亚悉尼大学主持沙因实验室（ShineLab）的工作。围绕我刚才提到的问题，这两位学者联手合作，试图用系统科学的方法研究大脑与认知。

他们早期合作的核心发现可以简要概括为：调节大脑广泛神经网络的增益（调高或调低神经活动的敏感度），会影响神经活动是倾向于协同工作（整合），还是各自为战（分离）。他们将这种增益调节与上行唤醒通路相关联，在这个通路中，蓝斑核向大脑广泛投射并释放去甲肾上腺素。

当增益处于某个最佳平衡点时，大脑的整合与分离会在临界状态附近的分岔点达到平衡，这一状态能使认知相关的优良特性达到最大化。在近期合作中，他们采用受物理学启发的粗粒化方法，研究了从单个神经元到大型神经群体，在不同规模下的集体动力学。

研究发现，尽管不同尺度下的神经编码特性存在差异，但同时也存在无标度特性。这表明无论你是在看一个神经元，还是在看整个大脑，它们似乎都遵循着某种通用的原则来执行认知功能。更重要的是，这一特性在多种不同物种中高度保守，意味着它可能是某种普遍适用于大脑动力学的基本原则。

我们会详细探讨这些内容，但在此之前，我们先来聊聊几个概念：到底什么是神经科学中的系统方法？这些年系统神经科学发生了什么变化？这种变化又是如何启发了迈克尔和麦克的研究灵感的？

对谈嘉宾

Michael Breakspear

纽卡斯尔大学教授

系统神经科学小组的组长，计算神经科学、脑成像和转化神经技术的国际知名领导者。他的研究项目连接了复杂系统理论、数学建模和临床神经科学，推进了我们对健康和疾病中大脑动力学的理解。

他在计算神经科学的贡献集中在大规模大脑活动的动力学模型，工具箱的开发和在经验数据中的非线性动力学检测。在转化成像方面的工作包括健康老龄化、痴呆、双相障碍和精神分裂症，重点是连接组学和风险预测。Michael在悉尼长大，学习医学、哲学和数学。在悉尼大学物理学院接受了职业生涯早期的研究培训，之后作为一名职业中期的研究员来到新南威尔士大学精神病学学院。2004年，他在悉尼新南威尔士大学成立了系统神经科学小组，然后在2009年搬到QIMR Berghofer医学研究所。Michael于2019年搬到纽卡斯尔，并成立了纽卡斯尔系统神经科学小组(SNG-Newy)，旨在整合基础方法、生物信息学和临床转化，并具有澳大利亚独特的地区特色。

对谈嘉宾

Mac Shine

澳大利亚悉尼大学脑与心智中心计算系统神经生物学副教授

联合NHMRC/贝尔贝里青年领袖研究员。系统神经生物学家，致力于利用功能脑成像技术，在健康和疾病状态下研究认知和注意力的机制。对理解上行唤醒系统的不同分支如何灵活地调节大脑的跨尺度组织以促进适应性行为特别感兴趣。目前，他作为 Robinson 研究员在悉尼大学工作，在那里领导一个跨学科实验室，旨在整合神经科学、进化理论和复杂系统，以理解神经生物学如何支持意识和灵活的并行行为。

主持人

Paul Middlebrooks

卡内基梅隆大学的特聘助理研究员

卡内基梅隆大学的特聘助理研究员，同时是播客“Brain Inspired”的主持人。他主要研究运动皮层和基底神经节神经群体活动如何在自由行为的小鼠中支持自然行为，致力于揭示神经活动与复杂行为之间的关系。

目录：

01 系统神经科学与系统神经生物学的辨析

02 系统方法的核心特征

03 系统神经科学的发展历程；

04 早期合作：去甲肾上腺素与神经增益调节

05 迭代粗粒化方法的原理与创新

06 跨物种验证：无标度特性的普适性

07 多尺度平衡的核心机制

08 研究困境与未来方向

系统神经科学与

系统神经生物学的辨析

保罗：看起来你们俩都在从事跨尺度、跨层级研究大脑与认知的工作，如果我说得不对，你们可以纠正我。不过这本质上是一种系统方法，但每次有人问我这个问题，我都觉得很难回答。我不喜欢被限定在某个特定表述里。比如有人问我是做什么的，我通常会说“我是神经科学家”，但总觉得这个回答不够贴切。

不过麦克，你几年前的研究定位应该是系统神经生物学。而迈克尔，你的个人主页上写的是 系统神经科学研究者。我很好奇，系统神经科学（Systems Neuroscience）和系统神经生物学（Systems Neurobiology）之间有什么区别？

迈克尔：我认为系统神经科学是一个涵盖范围极广的统称。你可以从详细的神经生物学描述入手，然后逐步剥离部分细节。在我们的研究小组中，我们致力于寻找描述大脑工作机制的统一原则和底层理论框架。有时我们会剥离大量细节，最后保留的神经生物学相关内容其实已经不多了。

如果我们研究的是那些极其简单、却与我们认为的大脑内发生的过程存在关联的数学系统，那么用“神经生物学”这个术语反而有些不妥。这种抽象程度，以及对底层原则的探索，能够将我们在大脑中观察到的现象，与其他非大脑系统（无论是生命系统，甚至是复杂行为或非生命系统）联系起来的特性，正是我自从25 年前开始使用“系统神经科学”这个术语以来，一直没有更换它的原因。

保罗：麦克，听上去迈克尔所说的“系统神经科学”似乎涵盖了你所做的研究，而且范围还要更广一些。你同意他的这种解读吗？

麦克・沙因：我也是这么理解的。我认为系统神经科学是一个非常广阔的领域，它定义了你研究该系统的视角，以及你构建问题的方式，这取决于你希望得到怎样的答案。后来我逐渐意识到，系统神经科学的范畴实在太包罗万象了。我当初之所以强调“神经生物学”，核心是想明确一点：我更关注生物实现层面的细节，而非纯粹的数学推导。毕竟，我并不是数学科班出身。其实这里面也有几分“冒名顶替综合征”（impostor syndrome）的因素。我不想让人觉得我是那种正统的计算神经科学家，有着应用数学或物理学背景；相反，我想传达的是：我希望认真对待神经生物学的所有复杂性，然后去探究这些复杂的生物机制，究竟如何催生出认知、注意力、意识这类奇妙的功能。

我当时就是从这个角度出发，把自己的研究和那些专注推进计算层面的团队区分开来。现在回头看，我觉得这类研究其实都被“系统神经科学”这个术语所涵盖了。

系统方法的核心特征

保罗：那“系统视角”具体指什么呢？麦克，几周前我们聊天时，你说你很喜欢，我记得你用的词大概是“深入钻研”，神经生理学细节、生物物理特性、细胞类型这类的内容。从这个角度看，这几乎是一种自下而上的研究方法。

但这似乎和“系统方法”的常规理解不太一样。不管是系统神经科学”还是系统神经生物学，核心都在“系统”二字。相对于传统研究方法，系统方法的特别之处在哪里？

迈克尔：我认为生物基础至关重要。在这个领域里，神经生物学研究和纯系统神经科学研究之间其实存在一种良性张力——生物实现层面的细节确实很关键。

我们可能会发现一些底层的普适性原则，比如自组织、复杂动力学、跨尺度协同等，但当这些原则应用到大脑研究中时，会存在特定的差异和额外的复杂层级，而这些都是不能忽视的。比如不同时间尺度上的神经调节，大脑神经底物如何通过长反馈回路，根据自身活动进行适应性改变。这些细节都很重要，它们让大脑作为一个系统，区别于其他非生物系统。

我觉得这种良性张力非常有价值：有时候，生物实现的细节会起到关键作用，将我们的理论框架拉回到大脑的具体特性上，甚至聚焦到我们研究的特定神经回路；而在另一些情况下，我们可以剥离部分细节，发现“哇，原来大脑在这方面和其他自组织系统非常相似”。

这也是我和麦克合作中最有创造性的部分。我们会经常进行这类讨论：我倾向于提炼理论框架，而麦克则总能凭借他的严谨，把那些精妙的神经生物学细节拉回到研究中。

保罗：那你会不会偶尔想：“哦，真希望他别再提那1700种神经元细胞类型了，有什么关系呢？我只想把它们抽象掉。”

麦克・沙因：我一直都这么想。

迈克尔：有时候我们合作写论文，会经历反复修改的过程：麦克改完之后，文章里的细节会变多；然后我再修改时，会删减一些细节；最后我们会找到一个平衡点。

其实麦克本身就是从系统视角看待大脑的，但有时候你会遇到这样的情况：在某个学术论坛上，有人突然问“那缝隙连接呢？”或者“那这种细胞类型呢？”这时对话就会陷入碎片化。如果有人固执地认为某个特定细节至关重要，那么系统视角就会消失，或者变得不再有用。但过去几十年我们能看到的是，系统方法的应用越来越广泛，也带来了越来越深刻的研究洞见。

保罗：现在已经过去几十年了。

麦克・沙因：回顾历史，读一读那些引领我们走上如今研究道路的重磅论文，真的很有意思。前几天我刚好翻到了霍普菲尔德（Hopfield）和坦克（Tank）1986年的那篇经典论文*，那年我才四岁。

*Hopfield, John J., and David W. Tank. "Computing with neural circuits: A model." Science 233.4764 (1986): 625-633. 这篇论文展示了如何用简单的模拟神经回路解决复杂的优化问题（如著名的“旅行商问题”）。它证明了即使忽略单个神经元的复杂生物细节，神经网络的集体动力学也能执行强大的计算功能。

那篇论文写得太精彩了，堪称现代深度学习、神经网络并行分布式处理理念的重要起点之一。霍普菲尔德和坦克在论文中提到，仅仅忽略所有神经元的细节，就能取得如此大的研究进展，这实在令人惊叹。随后他们提出了一个非常有趣的假说，进而催生了并行分布式处理的核心思想。

但这并不意味着那些被忽略的细节就无关紧要。有可能缝隙连接在计算层面发挥着我们尚未理解的作用，而且这些作用最终可能至关重要——只是我们现在还不知道而已。这也是我一直强调神经生物学研究的原因：在生物层面存在着大量复杂且独特的“对称性破缺” （symmetry breaking）现象，其中一部分会影响大脑的计算输出能力，而另一部分可能不会。

目前，我们通过聚焦其中一部分细节已经取得了巨大进展，这非常酷，也很有意义，但我们还可以进一步探索其他细节背后的价值。或许我们能从中获得更多新发现——而且这种可能性很大，因为进化和自然选择总会找到最优解。这就像水流会自动找到人行道的裂缝一样，自然选择会筛选出切实有效的生物机制。

归根结底，我认为我们既要具备历史视角，也要像迈克尔说的那样，不能仅仅停留在“发现大脑中的某个微小波动，就猜测它有某种功能” 的层面。我们需要深入思考：这个机制对整个系统究竟有什么作用？它能如何帮助生物体在复杂环境中生存？最让我兴奋的是，我们现在终于开始找到跨尺度研究的路径。而这在很长一段时间里都是难以实现的。

现在我们可以提出这样的假说：“去甲肾上腺素这类化学物质可能具有某种功能”，然后沿着不同尺度去验证这个假说，做出预测并设计实验检验。当然，这不一定是绝对正确的方法。就像太阳系的地心说模型曾流行了很长时间，直到后来我们才意识到自己对太阳系的认知存在根本性偏差。

研究跨尺度问题确实极具挑战性，所以我们需要保持谦逊。但正如迈克尔所说，我们必须将神经生物学的细节与计算层面的核心意义结合起来，尽可能通过多种方式建立两者间的联系，这一点让我充满期待。

保罗：你提到的去甲肾上腺素，其实暗指了你俩合作的一个早期项目？我想深入聊聊这个话题。迈克尔刚才也提到，是否要纳入缝隙连接这类细节、是否要在系统框架中考虑它们，很大程度上取决于研究视角和所提出的问题，以及研究关注的时间尺度。跨尺度研究需要兼顾所有层面，而且系统本身必须具备某些普适特性。

不过麦克，你刚才提到的去甲肾上腺素研究，虽然最终实现了跨尺度探索，但它的起点其实是对去甲肾上腺素的聚焦研究。所以我的问题是：这是否意味着，具体项目中采用的研究视角，会决定我们如何处理这些细节？

麦克・沙因：毫无疑问，这是我从迈克尔身上学到的重要一课。我至今仍记忆犹新，他曾在人类脑图谱会议（Human Brain Mapping）上做过一场报告，主题是科学家的“观察透镜”。如果我们没有意识到自己是通过特定透镜观察系统，就容易误以为自己看到的就是系统的本质。但如果我们跳出自身的研究框架，将观察视角本身纳入考量，就会突然意识到：“原来整个大脑并不只是由40赫兹振荡主导的同步活动”。

40赫兹振荡只是通过某一种观察透镜看到的现象；如果我们换一种透镜，比如通过血氧水平依赖（BOLD）信号观察，或者深入到电子显微镜的微观尺度，看到的内容会完全不同，但它们描述的都是同一个大脑系统。

我认为，作为一个研究领域，我们需要迈出这关键一步：跳出固有的认识论框架，进入更贴近系统本质的本体论层面。我们需要追问：“所有这些观察现象背后的真实系统究竟是什么？我所采用的研究方法会带来哪些局限？我的研究结论与你的预测有何不同？我们该如何调和这些差异？”对我而言，这是神经科学领域走向成熟的重要标志。

系统神经科学的发展历程

保罗：迈克尔，你从事这方面研究已经几十年了。你俩都提到了几十年前的早期系统神经科学论文，很有意思。我的历史认知是，可能受还原论分子生物学革命的影响，神经科学的主流一直是还原论取向，系统方法虽然一直存在，但受欢迎程度或许有过起伏。我自己就是在还原论主导的神经科学环境中成长起来的，当时那简直就是金科玉律。迈克尔，回顾历史，系统方法的受欢迎程度确实有过起伏吗？

迈克尔：我觉得更多是稳步上升，而非起伏波动。你说得对，我是在80年代末90年代初读的医学——听起来我确实年纪不小了。那时候，神经生理学、生理学和神经科学的所有教学内容都遵循还原论方法。在那个阶段，“单个基因→单个基因敲除神经元→表型”的研究思路，仍是分析精神分裂症等神经疾病的主导方式。那也是所谓“祖母细胞”（grandmother cell）理论盛行的年代。祖母细胞，指的是大脑中专门编码特定人物（比如你的祖母）的神经元。

1999年我开始攻读博士学位时，主要研究方向是物理和数学，当时没怎么和神经科学界交流，因为我想专注学习非线性动力学这门精妙的学科。但那时候已经能看到，几十年来有不少先驱者一直在神经科学中应用这类理论，比如沃尔特・弗里曼（Walter Freeman）、保罗・努涅斯（Paul Nunez）等人。我曾与彼得・罗宾逊（Peter Robinson）合作，还结识了维科・吉尔萨（Vik Jirsa）——他当时正开创神经场理论（neural field theory）。

这是一个活跃的研究领域，但相关论文多发表在《生物控制论》（Biological Cybernetics）等物理学期刊上。混沌理论在神经科学中的应用也曾经历过一段“卡通式”的兴衰。后来我们开始将数学工具应用到神经科学研究中：如果是时间序列分析类的研究，还能发表，但如果是模型类研究——我记得大概在2005年左右，曾向《神经科学杂志》（Journal of Neuroscience）投稿一篇论文，其中一位审稿人说：“这篇论文看起来很有意思，我没发现任何问题，但这类论文根本不属于《神经科学杂志》的发表范畴。”

保罗：具体是哪一年？

迈克尔：应该是2005年左右。当时主流神经科学期刊对模型类研究仍有很强的门槛限制。

保罗：现在没有模型都发不了论文了。

迈克尔：没错，再加上计算生物学的兴起，情况完全变了。一开始，主流神经科学界很难接受我们的研究方向。我们从癫痫的神经场建模入手，通过在国际会议上展示研究、建立学术联系，慢慢积累影响力。后来，这类论文开始逐渐被接受并发表在《神经科学杂志》《人类脑图谱》（Human Brain Mapping）《神经影像》（NeuroImage）《大脑皮层》（Cerebral Cortex）等期刊上。2010年代中期，特别是 2015年左右，出现了一个分水岭。从那以后，以麦克为代表的一批研究者开拓了该领域的应用边界，让系统方法真正进入了神经科学的主流。这就是我对这段历史的回忆。

保罗：麦克，你现在算是进入神经科学主流了吗？

迈克尔：我的意思是，他们的研究能发表在主流期刊上，或者说，他们用系统视角开展的开创性工作，正在影响神经科学的发展进程，就像我们之前讨论的“观察透镜”一样，看待神经科学本身的发展也需要特定的视角和能力。

麦克・沙因：保罗，我成长于人类脑成像领域，而迈克尔在这个领域早已是公认的权威和备受尊敬的学者。但我觉得，迈克尔你自己也承认，你的研究团队和其他很多团队不太一样。当时很多团队做全脑成像研究，只会说 “我发现了这个脑图谱”，“我找到了这个大脑网络”，“它和另一个网络呈反相关”之类的结论。

而参加迈克尔的研讨会时，你会听到完全不同的视角：“这是一个简单神经元玩具模型中的分岔现象，现在如果我们把它放大到群体尺度，会发生什么？”我还记得第一次听你演讲的场景，那是我第一次参加人类脑图谱会议，地点在魁北克市，已经是很多年前的事了。那是一场培训课程，内容让我震撼不已。

我自己也是医学背景，我们在医学院学到过很多不同器官系统的生理学机制，比如心脏细胞如何协同工作形成泵血功能——这本质上就是系统层面的视角。但当我们转向大脑研究时，却找不到这样清晰的系统级故事。部分原因是大脑实在太复杂了。

单个神经元本身就是极其复杂的数学对象，当它们组成群体后，会产生更复杂的行为；而这一切相较于全脑系统与外界环境互动时的复杂性，还只是一种近似。那种困惑感让你不禁思考：“哇，我在核磁共振扫描仪中看到的这个大脑结构，和那个能产生思维、感知的大脑，到底有什么关联？”它们简直像用不同语言描述的两个东西。

迈克尔，我一直很敬佩你，也是当年之所以迫切想和你合作的原因，你一直在为这个领域奔走。这个领域（人类脑成像领域）拥有其他很多领域不具备的优势：能够直接观察全脑活动，但同时也需要被神经系统或非神经系统的客观规律所约束，而你恰恰在搭建两者之间的桥梁。

这种跨领域的连接正是最令人兴奋的地方。现在进入这个领域的年轻科学家，无论是数学背景还是物理背景，都能立刻接触到四五个极具吸引力的研究问题，并有机会去解决它们。他们不再需要像以前那样，盯着望远镜观察遥远太空中相互环绕的双星系统；而是可以直接面对神经数据，尝试将自己所学的理论原理应用到这些问题中，为解决它们贡献力量。我觉得，这种局面的形成，得益于不同领域之间一直保持着良性张力，没有走向分裂，而是努力融合。迈克尔，你在这方面真的是先驱者。对我来说，下一代年轻学者的成长前景，正是这个领域最令人振奋的地方。

迈克尔：麦克，这个类比很贴切。现在神经科学领域有了神经像素（neuropixels）、宽场钙成像、光学成像等技术——我和麦克、布兰登・曼（Brandon Mann）最近还合作发表了一篇相关论文*——这些技术产生的数据复杂度令人望而生畏。我们需要动用所有能用到的工具：主成分分析（PCA）只能帮我们初步梳理数据，但如果想真正理解其动力学机制，就必须引入物理学家用来分析其他复杂系统的工具。比如我们在这篇论文中用到的归一化工具、分岔理论、相变分析，还有图论等很多精妙的方法。

* Meshulam, Leenoy, et al. "Coarse graining, fixed points, and scaling in a large population of neurons." Physical review letters 123.17 (2019): 178103. 他们将物理学中的重整化群（Renormalization Group）方法应用于小鼠大脑连接组，发现大脑结构在不同尺度下具有自相似性（无标度特性），并揭示了这种结构如何支持临界动力学。

麦克・沙因：还有网络科学。

迈克尔：没错。没有这些工具，仅凭数据本身的复杂度，我们根本无法深入理解。这和大脑的工作原理其实很相似：如果大脑真的像显微镜下看到的那样，由无数复杂组件构成且毫无规律，我们就不可能坐在这里交流，三个不同的大脑能够预判对方的想法、理解彼此的表达，还能形成连贯的思维和行动，这说明大脑的活动一定是沿着低维轨迹展开的。我们的运动系统也必须将无数令人困惑的自由度压缩简化。

物理学中有一个非常重要的役使原理（slaving principle）：许多具有高自由度的系统，会收缩或坍缩到低维流形上，其行为被流形上的序参量所“役使”。这就像是一种反向因果关系：大量组件的集体作用最终聚焦于低维流形。

*役使原理：在复杂系统中，快变量（如单个神经元的快速放电）迅速衰减，而慢变量（如整体的宏观状态，即序参量）主导系统的演化。序参量“役使”了快变量，使得系统自由度大幅降低，从而涌现出宏观秩序。

那些微小的系统（比如神经元）不再能独立放电，而是被束缚在这个低维流形中。它们的放电率可能会缓慢升降，但本质上受周围环境的集体行为所支配。通过这种大规模的自由度坍缩，大脑最终可能只剩下七八个或九个关键自由度。即便如此，我们的大脑也很难想象这种高维空间（哪怕是四维空间都足以令人困惑）。

但正是这种自由度坍缩，让人类能够相互交流、理解彼此的大脑，也能理解世界中的其他智能体。如果大脑本身就在通过压缩自由度来理解他人和世界，那么在实验室研究中采用类似的方法（即降维分析），就是一种非常合理的选择。我认为这里存在一种巧妙的解释学原则。

保罗：你刚才说了很多精彩内容，我一直在奋笔疾书做笔记，几乎你提到的每一点，我都想插话追问。其中一个让我好奇的点是：物理学启发的研究方法确实非常成功，你们从动力系统理论出发，研究所谓的“复杂系统”，这让我想到一个可能有点天真的问题（我自己也很喜欢动力系统理论、低维化分析、流形这些概念）。现在有大量物理学家涌入神经科学领域，就像那个经典的卡通梗：“你为什么在路灯下找钥匙？因为这里有光。”

我在想，当前神经科学领域蓬勃发展，大家纷纷用物理学灵感研究大脑的复杂性和功能，但这会不会在某种程度上是“我们在物理学里就是这么做的，现在把这套方法搬到另一个系统上”？就像“路灯下找钥匙”一样，因为物理学是我们熟悉的“光源”。我不是想冒犯任何人，只是单纯好奇这个疑问是否有道理。

麦克・沙因：我觉得更贴切的类比应该是：物理学的各种研究方法就像不同类型的手电筒（或火把、发光工具），每一种都有其独特的 “观察透镜”。有的像激光笔（精准聚焦），有的像散光灯（范围广阔），而我们的任务是拿着这些不同的“灯”，在研究领域中探索，看看哪一种（或哪几种）能帮我们找到“钥匙”（即问题的答案）。在我看来，“醉汉在路灯下找钥匙”的梗，更适合形容神经科学中一种常见的误区：只盯着系统的某个局部，就默认整个系统的答案都在那里。

保罗：这确实是很典型的例子。

麦克・沙因：对。其实有时候不必过于较真，否则一切都会变得过度定义、吹毛求疵。比如经典的例子：我们在小鼠身上发现了A、B、C 这些现象，然后就得在论文里没完没了地补充 “……等情况”。还有一个我很有感触的点：有人会把参与疼痛相关过程的神经元称为“疼痛神经元”。

但“疼痛”是我们用来描述生物体（智能体）主观感受的概念，是对某种状态的高度粗粒化描述。那个神经元可能确实在疼痛过程中起到了因果作用，但如果你把它单独取出来放在培养皿里，根本不会有任何“疼痛”产生，它只是一个庞大复杂系统中的一小部分。

我们不必要求彼此做到那种极致的较真，但必须保持谨慎：否则就会陷入“在系统的微缩模型中寻找功能”的误区，而这个局部其实并不具备我们所期望的那种独立功能。作为科学家，我们的工作已经足够艰难——要跨尺度研究、学习各种新技术，现在甚至还要兼顾“哲学家”的思辨。这恰恰说明，我们需要保持谦逊，用多种不同视角看待问题，同时承认神经科学仍然是一门非常年轻的学科。我们还需要不断学习如何理解这个系统，如何提出最有价值的问题。

迈克尔：我觉得麦克回答得非常好。不过还要补充一点：物理学本身并不是静态的，它不是一套固定的工具或单一的“光源”。很有意思的是，当物理学家在神经科学领域找到自己的位置时，大脑研究中的问题和挑战，也在反过来推动新的物理学和数学分支发展，尤其是随机高维系统与低维系统之间的相互作用。

我们知道，大脑的活动肯定不是在一个低维的类混沌流形上演化的。大脑中存在大量噪声，而这些噪声有时至关重要：高维噪声的介入会 “激活”大脑的某些功能，这一点同样具有关键意义。目前，关于随机动力学、高维与低维系统的相互作用，已经涌现出很多有趣的研究。

而这在很大程度上，正是由大脑研究和神经科学领域的问题所驱动的。我确实认为我们现在正处于一个黄金时期：我们拥有物理学的精妙工具，有神经成像、行为神经科学等全新的大脑测量技术（尤其是全场记录技术），还有人工智能的助力。

人工智能领域的一个有趣现象是：这些高维深度神经网络能做出类似大脑的行为，但我们其实并不完全清楚它们背后的工作原理。深度神经网络中似乎存在着与大脑相似的有趣动力学现象，比如相变、潜在流形、维度降低等——这些可能和大脑的实际工作机制不完全一致，但对物理学家来说同样极具研究价值。

上周我们还看到西蒙斯基金会（Simon's Foundation）资助了一个“人工智能物理学”相关的项目，这是一个非常有潜力的研究领域。我希望我们现在正在确立的一些大脑工作原理，并非一时潮流，而是真正能经得起时间考验的成果——就像20世纪初物理学领域取得的那些突破性发现一样。

我们可以具体探讨其中的一些原理（虽然没有哪一个是完美无缺的），但总体来说，当前的研究环境非常好。我自己还不算老（笑），对神经科学的未来充满期待，也对自己在这个领域的发展充满信心。

早期合作：

去甲肾上腺素与神经增益调节

保罗：迈克尔刚才提到了你们2024年的最新合作研究，MUN等人的论文，这项研究关注多物种的跨尺度组织特性。这项研究距离你们第一次合作发表论文（2018年）已经过去了六年。你之前提到的去甲肾上腺素相关研究，应该就是你们的首次合作吧？麦克，你之前告诉我，那是你第一次涉足计算领域，而现在你显然已经成为这方面的专家了。

麦克・沙因：怎么说呢，姑且算是吧（笑）。

保罗：那次合作开启了你们的长期搭档之旅。这段缘分是怎么开始的？之后你们又是如何延续合作、相互配合的？

麦克・沙因：这是个好问题，让我想起了博士后时期。当时我在斯坦福大学，师从拉斯・波德拉克（Russ Poldrack），他对年轻科研者来说是位绝佳的导师，真正教会了我如何开展高水平的现代科学研究。他大力倡导开放科学理念，强调通过社区协作让整个科研领域共同进步。

这里必须好好感谢拉斯，因为我们最初的合作完全围绕神经成像项目展开。我当时对大脑动力学和动态网络视角很感兴趣，而当时已有研究者将图论等工具应用于神经成像数据。迈克尔在这个领域已经做了很多开创性工作。

比如霍尼等人（Honey et al.）的论文就是里程碑式的研究*，它让我们意识到：我们之前分析神经成像数据时，只是截取10分钟左右的数据做“静态快照”，并基于这些快照进行描述；但如果细分数据片段会发现，大脑活动模式其实差异很大。当时人们才刚刚开始揭开这层神秘面纱。

* Honey, Christopher J., et al. "Network structure of cerebral cortex shapes functional connectivity on multiple time scales." Proceedings of the National Academy of Sciences 104.24 (2007): 10240-10245. 这篇论文开创性地展示了大脑的结构连接（解剖学网络）如何决定功能连接（动态活动），并揭示了这种关系在不同时间尺度上的变化。

我们团队也做了相关研究：将图论工具应用到数据中，发现了一些有趣的模式，这些模式会在不同极端状态间波动。天啊，我们花了差不多一整年时间，冥思苦想这些大脑图论特征的波动到底是什么原因导致的。

后来几经周折，我们提出了一个假说：这可能与脑干的上行唤醒系统有关，该系统向全脑投射神经纤维，释放神经递质，进而调节不同脑区之间的神经通讯效率。提出这个假说后，我们都很兴奋：“哇，这太有意思了。”

但一旦走到这一步，你就会想：“我只是描述了这个系统，还想通过因果干预来验证它。”当时光遗传功能磁共振成像（opto-fMRI）才刚刚起步，我们认识的研究者中，还没有人做过蓝斑核（大脑中主要的去甲肾上腺素中枢）的刺激实验。斯坦福有个团队在未定带（zona incerta）上做过一些有趣的研究，但蓝斑核相关实验还是空白。

我们当时有两个备选方案：一是开展药物功能磁共振成像（pharmacological fMRI）研究——后来我们和桑德拉・纽豪斯（Sandra Newhouse）合作了一个很有意思的项目，让受试者服用阿托西汀（一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂），观察大脑活动的变化；二是进行计算建模——这种方法虽然更抽象，需要做很多假设，但能让我们直接控制系统中的变量。

我和拉斯商量：“我真的很想尝试计算建模。” 当时有个很酷的工具叫“虚拟大脑”（Virtual Brain），是维克・吉尔萨（Vik Jirsa）的同事佩特拉・里特（Petra Ritter）开发的，容易获取，对没有数学背景的人也比较友好。

你可以直接下载它，随意摆弄各种感兴趣的模型，但里面的参数选择实在太多，让人眼花缭乱。我试着搭建了一个简单模型，我和拉斯也一起做了一个，我们调整了一个认为与去甲肾上腺素相关的参数，也就是S型传递函数的斜率。

我们很快发现一个问题：“天啊，调整这个参数，所有结果都变了；调整另一个参数，一开始没反应，突然又全变了。”我们当时就想：“等等，先停一下！我们需要找个专业人士来帮我们把这件事做好。”拉斯凭借他的远见卓识，建议我联系迈克尔。说实话，我当时特别害怕和他说话，因为我一直把迈克尔奉为偶像。

不过后来我们一起喝了几次啤酒，那种“偶像滤镜”就淡了一些（我猜他看我也一样）。这真是个绝妙的建议：拉斯说“你马上要回澳大利亚了，去和迈克尔合作吧，咱们把这件事做扎实。”当时迈克尔有个非常优秀的博士生马特・阿伯恩（Matt Aburn），他接手了这个任务，重新编写了所有代码，我们一起把模型逐步完善起来。

这确实是我第一次涉足计算建模领域。我们用的是“菲茨休-纳戈莫模型”（FitzHugh–Nagumo model），它是霍奇金-赫胥黎模型（Hodgkin-Huxley model）经过两次简化后的版本，既保留了神经元的核心特性，又足够简单，能让我们专注于调整少数几个参数。这太奇妙了：你可以操控这些复杂的方程，微小的参数变化就能产生可解读的结果。

对我来说，这是一个全新的世界，让我突然领悟到：原来通过这种方式，我们能洞察微观尺度（这里其实更接近中观尺度）下的深层机制，并用它来解释有趣的现象。这和我之前做神经成像研究（哪怕是认知任务相关的）所使用的“语言”完全不同。

我真的非常感谢迈克尔，那个顿悟的时刻让我意识到：“哇，我需要学习更多这方面的知识。在组建自己的团队时，我要招一些能帮我把这类研究做好的人。”这次合作对我的早期职业生涯来说，是一个巨大的催化剂。迈克尔，不知道你从你的角度看，当时的情况是怎样的？

迈克尔：这个故事揭示了几个非常重要的洞见。第一，要带着明确的问题进入建模领域。我们都知道，人类大脑计划旨在构建大脑模型，但一开始并没有明确“要建模什么问题”。而我和麦克刚开始聊这个项目时，他的目标非常清晰：想弄明白调节神经元群体的神经增益，如何影响整个系统的整合与分离。这个问题定义得非常明确。

第二，模型的简化要恰到好处，不能太复杂，也不能太简单。我们没有用霍奇金-赫胥黎模型（过于复杂），而是选择了菲茨休-纳戈莫模型，但也没有用更简单的模型（否则就完全失去了神经元的核心特征）。简单来说，就是找到建模的“最佳平衡点”。所以，带着明确的问题、选择合适复杂度的模型，这是成功的关键。

另外一点是，如果没有有经验的人指导，模型可能会和原始系统一样复杂。有个说法很形象：“猫的最佳模型就是猫本身，而且最好是同一只猫。”这显然是句玩笑话，因为“和猫一样的模型”与真实的猫复杂度相当，根本没有建模的意义。

博尔赫斯（Luis Borges）有个短篇小说，讲的是制图师为了绘制世界地图，不断增加地图的复杂度，最后竟然要绘制一幅与宇宙1:1比例的地图。这个故事告诉我们：模型可能会过于复杂，失去其存在的价值。但建模的优势在于，你可以凭借自己的洞见进行简化和提炼，最终得到一个有效的工具。

而我和麦克、拉斯的合作，恰恰具备了“明确问题”这个前提，所以才能取得不错的进展，也得出了一些有创新性的洞见。就像那篇论文带给领域的启发：调节单个神经元的增益，会改变其自身的分岔特性；由于神经元具有异质性，你不需要让所有神经元都发生分岔，只要足够多的神经元从一种行为模式转变为另一种，整个神经元集群就会发生相变。这篇论文中，麦克带来了一个非常精彩的洞见，但接下来你可能会问……

麦克・沙因：迈克尔，我能插一句吗？我觉得这点值得深入说说。这个发现对我来说太震撼了，我上一次接触类似概念还是在高二化学课上。高二化学里学过：给水加热，它会一直保持液态，直到温度达到沸点，突然开始沸腾，这就是相变。我从来没想过，大脑的底层机制竟然也遵循类似的原理。

我当时想验证的是：如果调整神经增益参数，再把神经模型的输出转化为类血氧水平依赖（BOLD）信号，是否能观察到整合-分离网络的变化？结果发现，在一定条件下确实可以。

虽然模型很复杂，有些情况下能观察到这种变化，有些情况则不能，但迈克尔刚才提到的关键点是：这种变化是“突变”的。控制参数的微小平滑变化，会导致序参量的急剧转变。

保罗，这正是你在播客中提到过的“临界性”概念，而我作为科研者，之前从未接触过这个术语。我以前甚至没听过“临界性”这个词，完全不了解它。对一个充满好奇心的科研者来说，这简直是一份礼物，一个你从未想过的概念，竟然能解释你一直试图理解的现象。那一刻我真的觉得：“我必须去学习更多这方面的知识。” 这有点像“知识的诅咒”：一旦知道了，你就会意识到世界比你之前想象的复杂得多。

我经常对我的学生说：“试着让自己感到惊讶，试着走进一个你甚至不知道答案长什么样的领域。” 这已经成为我们团队的信条。我们努力拥抱那种 “未知的恐惧”，而不是逃避它。迈克尔，我不确定我是否足够感谢过你，但那次合作让我以一种清晰易懂的方式，接触到了一个全新的世界，这对我来说意义非凡。

保罗：我插一句话，得确保我们把核心点说清楚——我好像没听到你们具体解释“上行唤醒系统”，还有那篇论文到底讲了什么。我的意思是，它和大脑的具体关联是什么？

麦克・沙因：哦对了！1990年有一篇非常经典的论文*，资深作者是塞尔万-施莱伯（Servan-Schreiber）和约翰・科恩（John Cohen）。他们当时试图解释心理学界广为熟知的“耶基斯-多德森定律”（Yerkes–Dodson relationship）——这个定律说的是，人的表现在中等唤醒水平时最佳：太困倦的话表现不好，太紧张焦虑也不行，只有在中间状态时才能发挥出最佳水平。我们考驾照、参加考试时都有这种体验。

*Servan-Schreiber, David, Harry Printz, and Jonathan D. Cohen. "A network model of catecholamine effects: gain, signal-to-noise ratio, and behavior." Science 249.4971 (1990): 892-895. 这篇经典论文首次提出，儿茶酚胺（如去甲肾上腺素、多巴胺）的作用机制是调节神经元输入-输出函数的增益，从而改变信噪比，解释了唤醒度与认知表现之间的倒 U 型关系。

他们设计了一个非常精妙的模型：在一个简单的玩具模型中，用节点间传递函数的斜率来模拟唤醒水平，结果发现，当斜率处于某个最佳值时，模型对环境条件的敏感性恰好达到最优。这就像一个“工作区间”，如果偏离这个区间太远（无论是往左还是往右），系统就会出问题。而他们正是通过调节传递函数的斜率来实现这种模拟的。

我们借鉴了这个思路：我们知道神经模型中也存在传递函数，我和迈克尔聊了聊，觉得可以通过调整这个参数来验证假说。但建模时最棘手的一点是“初始值选择”——你得知道从哪里开始探索：如果一开始就处在错误的区间，再怎么调整参数可能都毫无意义。伊芙・马德（Eve Marder）的研究就是个绝佳例子：温度处于某个区间时，系统表现出一种行为；稍微超出这个区间，行为就会完全不同。我们的核心想法就是把这种数学抽象，映射到真实的生物系统中，看看它能不能重现我们在成像数据中观察到的模式。结果是——可以！而且它还带来了很多其他有趣的发现，这些发现后来又催生了一系列新问题。

保罗：这就是你刚才提到的“临界性”相关的研究方向吧？

麦克・沙因：没错！这本质上是神经科学与非线性动力学的交叉点——神经生物学和非线性动力学的碰撞。大脑经过亿万年的进化，形成了独特的细胞结构和功能，而非线性动力学提供了描述这些功能的“语言”。

在那篇论文之前，我做的大部分研究都只是 “描述系统”：比如哪些信号超过阈值、哪些没超过，或者系统有哪些状态、呈现什么构型。但动力系统理论对我来说，是真正的基石，现在已经贯穿我所有的研究，它能揭示更深层的问题：基于神经元或神经元群体已有的信息，或是它们接下来想要实现的目标，这些神经单元究竟能完成什么？你可以从神经元的视角来构建问题。

我觉得这种思考太有意思了：比如基底节的结构和小脑、丘脑截然不同，它们会对动力学产生怎样的约束？然后你就会一头扎进这个奇妙的世界，去猜测系统可能涌现出的特性。这篇论文真的让我看到了这种研究思路的可能性。

保罗：你们好像还没提到蓝斑核和上行唤醒系统——它们相当于这些计算系统的神经调制对应物，尤其是在解释“这和大脑有什么关联”的时候。我记得你们在论文中提出，这个上行唤醒系统会控制大脑在不同状态下“接近临界性的程度”，我理解得对吗？

迈克尔：我当时用的词可能是“调节”（tune），所以不用太纠结“控制”这个词。因为这种行为是系统涌现的结果，所以并不存在一个真正的 “控制器”，更准确地说是“调节系统进入不同状态”。

保罗：我刚才想到的是控制理论，控制理论里可能会用“控制”这个词。不过我的问题是，用你的话来说，迈克尔，“谁来调节这个调节者？”也就是谁来调节蓝斑核？是饥饿感吗？这里面是否存在循环因果关系？

麦克・沙因：存在！而且是一种良性的循环因果关系，这和迈克尔之前提到的“约束闭合”（constraint closure）概念有关。你可以这样想象：蓝斑核的活动和去甲肾上腺素的释放，会影响下游所有表达特定受体的靶标；任何表达特定受体的神经元或神经元群体，其兴奋性或敏感性都会发生改变，这些神经单元随后会在庞大的神经网络中竞争，就像一个新物种为了生存而挣扎。

它们通过向其他脑区投射纤维来争取“支持”，或者这些投射可能会激活更强的竞争者，最终被更适应当前任务的神经群体“淘汰”。从某种意义上说，这些竞争带来的约束，会改变整个网络的演化方向。

反过来想，“蓝斑核的下游脑区有哪些？”其实包括很多局部神经元群体。迈克尔・布鲁查斯（Michael Bruchas）团队最近在《自然》上发表了一篇很棒的论文*，他们研究了“蓝斑核周围区”（peri-LC coeruleus）——一群位于蓝斑核下方、与蓝斑核紧密相连的γ-氨基丁酸能（GABAergic）神经元。

Zhang, Eric T., et al. "Dentate gyrus norepinephrine ramping facilitates aversive contextual processing." Nature Communications 16.1 (2025): 454.

他们发现，蓝斑核周围区的不同亚群，在特定行为情境下会抑制蓝斑核的靶标活动，而且这些亚群还能被不同的神经肽激活。这就形成了一个非常复杂精妙的回路——神经化学信号和电信号共同作用，调节大脑不同子系统的激活状态，进而为整个系统提供“能量”。

我觉得后续的研究只会让这个图景更复杂：比如大脑皮层的靶标、缰核对岛盖部的输入等等，这些复杂性可能会让人望而却步。但我们需要的是更多“假说驱动”的研究：“如果敲除这种受体，会发生什么？”“如果让动物从被动状态变为优势个体，再激活这种神经肽，会有什么变化？这种变化是否通过这条回路实现？”

就像迈克尔提到的，我们现在已经有了开展这类研究的工具。虽然不容易，但完全可行。所需的技术已经具备，接下来需要时间去不断完善这些研究。

迈克尔：我还想从另一个角度补充：这些临界转变（critical transitions）是“信息富集” 的。这一点在我们2018年发表在《eLife》上的那篇论文（Shine et al., 2018）中有所体现。在后续的一些图表中，我们发现，当系统处于不同状态的边界时，其计算能力达到峰值。这种复杂、富含信息的动态，是系统自发涌现的结果。

你可以想象一个缓慢的反馈回路：如果系统处于“信息匮乏”状态（比如噪声过于平稳），就会缓慢提高增益，将系统推向信息富集的临界状态；反之，如果噪声过高、熵值过大，就会减弱相关神经调制——

保罗：那这种情况下，是不是需要某个“探测器”来感知噪声水平？

迈克尔：嗯，需要一个机制来“读取”系统表现出的行为，并将其作为反馈信号。我稍后再展开说这一点。从系统神经科学的视角来看，我认为“具体是哪条回路并不重要”，它可以通过多种不同的机制实现，但关键在于整体的“信息图景”：只要存在一个能读取信息的缓慢反馈回路，系统就会实现“自我调节”。这个机制可能是麦克刚才提到的那些，也可能是我们尚未发现的，但核心原理是一致的。

还有一个重要原理：如果在突触中加入少量可塑性，即使没有这些缓慢反馈回路，系统也会开始自组织。在非常普遍的情况下，可塑性与临界性的结合，会催生“自组织临界性”（self-organized criticality）——此时，你不再需要对系统进行任何手动调节，因为系统会自行调节到临界状态。这是另一个源自物理学的原理，区别于“需要手动调节的临界性”，自组织临界性是系统自发形成的。

在非常普遍的条件下，只要存在局部可塑性（无需知晓系统全局行为），系统就会涌现出自组织临界动力学。事实上，我在2009年就和鲁宾诺夫（Rubinoff et al.）等人合作发表过相关论文，但这篇论文当时被主流神经科学期刊拒之门外，因为它是一篇建模类论文，被认为与当时神经科学家关注的方向无关。现在回想起来，还挺有意思的。

麦克・沙因：保罗，在我们实验室里，这被称为“布雷克斯皮尔定律”（Breakspear's law），每次我们想到一个新点子，总会发现迈克尔在15到20年前就已经发表过相关论文了。

保罗：这也太“过分”了吧，迈克尔！我——

迈克尔：我知道，我现在有点像那种“老学究”：“嗯，这个想法很有趣，但其实早在……” 不过我一直努力保持谦逊。而且说实话，如果你回头去看我早年的那些论文，会发现它们其实并没有完全阐述我现在的观点，我现在是在补充很多细节，而且相较于现代研究的丰富性，那些早期工作其实相当粗浅。

保罗：（笑）

迈克尔：如果说我早年的研究有什么价值，那也是因为我从其他人、从这个领域的先驱们那里学到了很多，而很多先驱现在已经被遗忘了。现在人们正在重新发现那些在80年代、90年代就已出现的前瞻性洞见，而我当年正是借鉴了这些思想。

迭代粗粒化方法的原理与创新

保罗：我之前邀请过几位嘉宾专门讨论“临界性”。我自己的研究也对这个话题很感兴趣，同时还关注“亚稳态”（metastability），以及临界性与亚稳态之间的相互作用。我想给大家推荐一篇论文——应该是发表在Nature Reviews Neuroscience上的，汉考克等人2025年的研究*。这篇论文非常精彩，详细阐述了临界性、亚稳态和多稳态（multistability）之间的区别，这些动力系统领域的术语，很容易让人陷入晦涩难懂的泥潭（笑）。

Hancock, Fran, et al. "Metastability demystified—the foundational past, the pragmatic present and the promising future." Nature Reviews Neuroscience 26.2 (2025): 82-100.

我们之后或许可以再回到这个话题，但考虑到时间，我想快速推进到六年后的最新研究——我们在之前的对话中已经简要提到过。这项研究由芒恩（Brendan Munn）主导，发表于 2024年，聚焦“跨尺度组织特性”，其中涉及了我们刚才讨论的很多核心原理。或许可以这样切入：

迈克尔，你研究神经团模型（neural mass models）已经很多年了。除了神经团模型，还有平均场模型（mean-field models）等。你们在2024年的论文中使用了“迭代粗粒化方法”（iterative coarse-graining procedure），还有一系列相关分析。你之前提到了主成分分析（PCA），现在还有很多流行的降维技术，比如其他非线性降维方法。但我刚才提到的神经团模型、平均场模型，在某种意义上也是降维技术。

我希望你能对比一下：神经团模型、平均场模型这种降维思路，与PCA等常用降维技术有什么不同？我觉得神经科学界对神经团模型、迭代粗粒化这类方法，可能了解得相对较少，也不够熟悉。

迈克尔：这是一个很大的话题，我尽量简化说明。核心思路是：“我要在某个特定尺度上研究这个复杂系统，我会取局部区域的均值（甚至方差），认为这些统计量能反映系统的核心行为。”通过不同的方法，我们可以在特定尺度上得到这种“神经团”或“平均场”近似。

这个尺度可以是皮层微柱（cortical mini-column）或皮层柱（column），也可以是几厘米范围的脑区。然后，我们就能得到这个局部小系统的“有原则的行为模型”——包括它的输入、局部运算（通常会包含S型曲线、滤波过程），以及输出。

麦克之前提到了霍尼2007年的论文。我们在那篇研究中，将数百个这样的局部脑区片段，用当时最先进的连接组学数据（connectomics）连接起来——麦克，也就是你说的CoCo数据。尽管每个脑区只有3-4个维度，但现在我们通常会有80、90个，甚至500、1000个这样的小群体。这样一来，系统的自由度依然有 3000左右，但此时非线性动力学开始主导系统行为，同步化原理、底层低维流形开始涌现，而这些都是动力学自发产生的结果。

这里不再需要额外的数学工具强制降维：系统自身的对称性会自发形成低维流形，并收缩到这些流形上。我们在2016年与罗伯茨（Roberts）合作的研究中，用500个节点模拟“亚稳态脑波”，发现系统最终收缩到8-9个维度，涌现出亚稳态行波、呼吸子（breathers）、旋转波等动态模式。

保罗：你说的呼吸子，是那种会扩散的类型吗？

迈克尔：对，是扩散型呼吸子。这些都是应用数学家在其他复杂系统中一直在研究的现象。这就是神经团模型的核心优势：不再是“人为强制降维”，而是让系统自身的对称性完成“自然降维”——这正是它最精妙的地方。

长期以来，这类模型的假设在很大程度上没有经过直接验证。我们一直在“大胆假设”：在这个尺度上，我们可以忽略峰度（kurtosis）、方差（variance）、偏度（skewness）等大量统计矩，只关注均值和方差就足够了。但后来我访问芒恩的团队时，布兰登・芒恩（Brendan Munn）提出：“我们可以将迭代粗粒化方法应用于全场记录数据”，这让“大胆假设”不再必要。

通过迭代粗粒化，我们可以直接分析这些精彩的全场记录数据，提取其统计特征和各阶矩。正如麦克在论文中所写的：单个神经元的放电非常稀疏，它们会突然放电，然后长时间不放电，而且很少出现同步放电的情况。因此，单个神经元的活动具有很强的峰态性（kurtotic），且神经元之间的相关性相对较低。

保罗：麻烦简单解释一下“峰态性”（kurtotic），给听众科普一下。

迈克尔：峰态性强的系统，其分布的中心矩很高——简单说就是“峰值尖锐、尾部肥厚”。系统的大部分活动都集中在均值附近，但偶尔会出现“极端事件”，这些事件与均值的距离，远远超出标准差所预测的范围。

保罗：好的，谢谢解释。

迈克尔：通过迭代粗粒化（后面麦克也会补充相关背景），我们可以逐步构建系统的统计特征，或者说，让系统自身的行为来揭示这些统计规律。我们在研究中发现，当尺度上升到中观层面时，系统的钙信号活动变得接近高斯分布，峰度（更准确地说是超额峰度）基本消失了。这个中观尺度并不是很大，只是比微观尺度高几个层级而已。这对我来说太有意义了，因为我们多年来一直在做中观尺度的神经团建模。

保罗：大脑中的“中观尺度”具体指什么？什么样的范围算中观？

迈克尔：几毫米到几十毫米的空间范围。

保罗：原来是空间尺度。我想确认一下：迭代粗粒化方法其实本质很简单，对吧？我的理解是，先选一个神经元，然后找到和它相关性最高的另一个神经元，将它们配对并叠加活动信号；之后再以这个配对群体为基础，寻找下一个相关性最高的信号，不断重复这个过程。“迭代粗粒化”听起来很复杂，但其实原理很简单，对吗？

麦克・沙因：完全正确！其实可以先回溯一下我们是怎么想到这个方法的。科学中很多有趣的发现，往往源于分歧，而不是大家一团和气地互相吹捧。布兰登加入我的实验室时，有物理学背景，之前做过一些很有意思的神经科学应用研究，比如分析狨猴丘脑切片细胞的赫斯特指数（Hurst exponent），所以他对神经科学已经相当熟悉。

他对大脑工作机制的所有直觉，都来自尖峰放电数据。比如这个细胞的放电模式和那个细胞完全不同，而且会随大脑状态变化。而我的直觉则完全基于全脑成像数据：BOLD信号平滑起伏，就像潮水涌动或熔岩灯里的液体流动。我满脑子都是“稳健性”这类概念，而他则更关注“稀疏性”和“效率”。

他刚进实验室的那阵子，我们在白板前进行了五六次激烈但友好的辩论：“不对，你肯定错了，不可能是这样的！”“就是这样的。”他会反驳：“根本不是你说的那样。”

保罗：哦，我还以为是有人某天发表了观点，然后第二天就引发了争论呢。

麦克・沙因：哈哈，要是我们那么聪明就好了。不，保罗，我们不是数学家，是生物学家嘛。总之，我们的辩论虽然激烈，但始终相互尊重。后来布兰登用他独特的方式想：“管他呢，我要找个方法直接验证，证明麦克是错的。这个系统并不是看起来那样一成不变，而是会随观察尺度变化。”

他之前读过比尔・比亚莱克（Bill Bialek）的一篇经典论文，里面提到了“重整化群”（renormalization group）的概念，其中一种实现方式就是这种粗粒化方法*。

*Meshulam, Leenoy, et al. "Coarse graining, fixed points, and scaling in a large population of neurons." Physical review letters 123.17 (2019): 178103. 这篇论文将物理学中的重整化群方法应用于小鼠海马体的神经记录数据。重整化群是一种数学工具，用于研究系统在从微观到宏观的尺度变换下，其物理规律如何保持不变。这为理解大脑的无标度特性提供了理论基础。

比亚莱克团队的做法是在每个层级都进行重整化，这样就能直接关联不同尺度的特征。但我们的目标不是重整化，而是想探究“方差”“时间尺度”这类指标随尺度上升的变化规律。就像你说的，这个方法其实非常简单。

首先，获取所有数据，构建系统中所有独立单元（无论尺度大小）的相关矩阵；然后按相关性从高到低排序，将相关性最高的两个神经元配对，叠加它们的活动信号；之后不断重复这个过程。

每一次迭代，都是在现有尺度上向上提升一级。这和“层次凝聚聚类”有点像，但不同之处在于：我们强制自己在每个尺度上只进行一次配对。而层次凝聚聚类的逻辑是：先把神经元1和2配对，然后发现它们和神经元3的相关性最高，就把1、2、3合并，接着再把1、2、3和4合并，直到整个系统聚为一个整体。

层次凝聚聚类确实能找到局部神经元群体，但无法告诉我们“方差如何随尺度变化”。另外一个关键区别是：物理学中很多经典的粗粒化研究（比如对流体运动进行平均场近似）都是 “空间粗粒化”，比如把视频中相邻的像素合并，然后是4个像素、8个像素、16个像素，直到整个画面。

而我们的做法完全不同：我们以“时间相似性” 为指导，进行的是“时间粗粒化”，具体用的是皮尔逊相关系数。我们很早就发现一个有趣的现象：粗粒化形成的群体并不是大脑中空间上连续的“块”，而是很早就出现了跨越解剖学边界的分布式网络。比如在小巧的斑马鱼体内，中脑顶盖的一部分会和小脑、脑干、端脑连接形成网络。

保罗：这些脑区之间的相关性都是零滞后的吗？抱歉打断一下，我只是好奇——

麦克・沙因：哦，现阶段我们用的都是零滞后。我们也尝试过很多其他方法：比如不用皮尔逊相关系数，加入时间滞后，或者用三元组而非成对配对等。但所有尝试得到的核心结论都是一致的：不存在所谓的“特权尺度”。迈克尔提到的“中观尺度开始呈现高斯统计特征”是准确的，但另一个更有趣的核心发现是：方差会随系统规模呈规律性缩放。

这种缩放关系非常精妙。它既不像我们在平均场近似中可能假设的那样，系统所有单元的活动都是噪声（如果是这样，方差会按特定指数缩放）；也不是完全没有独特信息（即微观尺度和宏观尺度的表现完全一致），而是介于这两个极端之间。

这带来了一系列非常有趣的直觉启发，就像当年我们在《eLife》上发表建模论文时那样，你会开始思考：“如何构建一个具有这种特征的系统？这样的系统需要具备哪些条件？”我们之前做过很多玩具模型实验：比如构建一个特定规模的网络，结果发现它根本不会呈现这种缩放规律，因为在粗粒化尺度超过网络模块大小时，方差就会像添加随机噪声一样无序缩放。

而现在，我们终于有了一个工具，可以用来探究“真实构建的系统（即大脑）究竟是什么样的”。这也是我之所以兴奋的原因：我之前一直从事全脑成像和网络建模（比如小世界网络等）研究，现在我们可以验证：这些模型中有多少能重现我们在真实大脑中观察到的缩放规律？这真的是一个绝佳的机会——把之前的争论交给数据来裁决，看看最终会导向什么结论。我完全没预料到结果会是这样，这个发现带来的后续讨论和研究方向，让我既惊讶又兴奋。

迈克尔：我觉得麦克总结得非常精彩。这个方法的有趣之处在于它极其简单。本质上就是 “二元配对”：每个尺度上只进行成对组合，依此类推即可。直到现在我还在思考一个问题：我们用噪声模型测试过，想看看这是否是一个 trivial（无足轻重）的结果，比如只要微观统计特征满足某种快速缩放规律，就会自动出现这种现象？但答案是否定的。

要实现这种缩放关系，必须存在有序与无序、同步与非同步之间的精妙平衡，这正是大脑正在做的事情，就像麦克描述的那样，处于一种精准调节的状态。正因为工具如此简单，却能自然浮现出这些深刻的规律，这正是这个发现的力量所在。它不是什么高维非线性主成分分析之类的复杂方法，就是一个非常朴素的工具。

跨物种验证：

无标度特性的普适性

麦克・沙因：我特别想表扬一下布兰登，他在这个项目上付出了巨大的努力。这是一个典型的例子：他得把复杂的物理学概念解释给我这个非物理背景的人听，还要应付我各种烦人的问题；搞定我之后，又要处理迈克尔的追问，还有其他合作者的各种疑问。这真的是一项艰巨的付出。

而我最喜欢这个研究的一点，也是最令人惊喜的发现之一：我们挑战布兰登用这个简单方法跨物种验证。我们从斑马鱼幼鱼开始，这个模型太完美了，多亏了合作者伊桑・斯科特（Ethan Scott）提供的数据，我们几乎能看到斑马鱼幼鱼全脑的钙信号活动。

保罗：所以你们选择这个数据集，是因为它能完整呈现全脑的钙信号活动？

麦克・沙因：完全正确！我们想获得“覆盖范围最广、分辨率最高”的大脑记录数据。之后布兰登发现：“其实还有很多优质的小鼠数据集。” 他找了一系列数据集进行分析，结果发现了相同的缩放关系。我们当时都惊呆了：“哇，竟然如此！”虽然这次只覆盖了初级视觉皮层（V1 区）而非全脑，但能获取这么多神经元的数据，已经非常惊人了。

接着我们想：“还能拓展到哪些物种？”他又分析了雪貂的数据，然后是昆虫（果蝇），甚至下探到秀丽隐杆线虫。结果都发现了同样的缩放关系。这对我来说太有吸引力了：

如果用显微镜观察这些不同物种的神经系统，它们的形态差异大到不能再大：果蝇的神经系统中，所有细胞体都像外壳一样包裹在外部，内部全是神经纤维网，其突触结构与哺乳动物的突触有着本质区别。但不知为何，它们神经系统的时间组织模式，竟然与哺乳动物全脑或局部脑区的规律完全一致。

我父亲是进化生物学家，我从小就对跨系统发育的神经系统研究怀有深厚敬意。这个结果让我不禁思考：“为什么不同物种的大脑都会进化出这样的组织模式？”答案其实很简单：世界极其复杂，包含无数不同形态、大小、时长的事物。有些发生得快，有些慢；有些微小，有些庞大。你永远不知道下一秒需要应对什么。

因此，大脑需要一个能“应对一切突发情况”的系统：它必须对所有不同形态和尺度的刺激都保持最佳敏感性，这样当环境变化时，才能迅速利用自身的可塑性或其他内在机制，适应并解决问题。

我知道这个解释有些简化，但这是一个非常值得深入探索的美妙想法。谁能想到，我们从白板前的一场争论开始，最终会走进这样一个远超预期的研究领域。能参与这项研究、发表这篇论文，真的非常有意义。

多尺度平衡的核心机制

保罗：让我试着总结一下核心结论，你们俩帮忙纠正一下。在微观尺度（单个神经元或少数几个神经元），神经活动是稀疏的，彼此间的相关性很低；而当尺度扩大到中观层面时，会出现更稳健、相关性更高的信号。

这一点的好处我们之前聊过，和临界性有关。它能让系统处于临界状态，既擅长整合（协同工作），又擅长分离（独立运作）：小尺度上促进分离，大尺度上促进整合。系统就处在这样一个分岔点或临界点，能根据当前环境的需求，灵活转向任意一种状态。

麦克・沙因：我想补充一点：这种特性贯穿所有尺度，就像那个古老的“分形自相似”理念，每个层级都需要处于这种平衡状态。你不能让神经元变得“过度独立”：虽然迈克尔之前提到的峰态分布有肥厚的尾部（存在极端事件），但神经元之间确实存在零滞后的时间相关性，只是绝大多数情况下相关性很低而已。

如果我们只以“绝大多数神经元独立活动”为依据，可能会认同巴洛（Horace Barlow）的 “有效编码假说”（Barlow's efficient coding hypothesis），认为“神经元不会做和其他神经元相同的事。毕竟浪费能量多不划算”；

但如果我们只测量局部场电位（local field potentials），又会发现所有信号都高度相关，进而得出“大脑需要冗余性和稳健性，少一个神经元没关系，还有很多备用的”。而真相是，这两种情况同时存在：整个系统的精妙之处在于，从微观到宏观的所有尺度上，都能同时兼具“效率”（独立编码）和“稳健性”（协同冗余）的双重优势。这真是个太美妙的理念了。

迈克尔：我完全同意。举个直观的例子：如果我手里拿着手机，手机突然滑落，皮肤表面单个滑动感受器的放电，就能帮我快速检测到 “滑落”这个信号。在这类场景中，单个或少数几个尖峰放电至关重要。正因为我们身处这种复杂的多尺度系统中，才能快速适应环境变化。

但如果每个尖峰放电都如此重要，大脑每秒产生数十亿个尖峰信号，我们根本不可能进行如此有条理的对话。正如麦克所指出的，大脑和其他神经系统共享的核心原则是：通过这种 “多尺度平衡”，让信息能在所有尺度间快速传递。

麦克・沙因：这让我最近和妻子有了些有趣的讨论。她听了很多关于邪教的播客。从社会层面看，邪教就是一个“与外界隔绝、只沉浸在自己叙事里”的群体，没有外部输入。这就像给系统强加了一个固定尺度，不允许其他层面的信号影响它，也拒绝外界的微小提示来纠正方向。

这让我开始思考：我们现在的互联网世界充斥着八卦、“他说她说”之类的言论，我们该如何构建更好的沟通环境，让大家既能有效交流，又不被小圈子的观点带偏？这种跨领域的思考真的很有意思。换句话说，物理学提供的工具不仅能用来研究大脑，还能分析任何系统。

研究困境与未来方向

保罗：迈克尔，我们只聊了你的一部分研究，还没提到伊根的“陷阱模型”（Egan's trapping）、图谱对齐（aligning maps）之类的精彩内容。或许我们可以用这个问题收尾：我们聊了现代研究方法和系统思维，但也提到了一切都极其复杂。对你们俩来说，当前最困扰的是什么？面临的最大障碍是什么？

麦克・沙因：作为团队负责人，我的策略是 “贴近学生和研究团队的兴趣点”，了解他们真正感兴趣的方向，让他们对问题的天然热情驱动研究。这样做的好处是，不需要花太多精力激励团队，大家都对自己的工作充满热情。但挑战也随之而来：我的学生们都太聪明、太努力了，结果各自朝着不同的方向探索。

为了能梳理、引导他们的研究，让成果更深刻、更稳健，我必须阅读大量文献，跟上他们的思路。我其实很享受这个过程，但这确实是最大的挑战。整合神经科学需要消化的信息量太大了，这可以说是一个职业层面的难题。如果有人有训练得很好的ChatGPT，记得告诉我一声（笑）。

保罗：这确实是个职业挑战，谢谢你分享。我知道你手头事情很多。那在研究或下一个项目上，有没有什么“要是能有XX就好了”——比如 “要是世界上再多几个迈克尔，我就能……”之类的愿望？这确实是个职业挑战，谢谢你分享。我知道你手头事情很多。那在研究或下一个项目上，有没有什么“要是能有XX就好了”——比如“要是世界上再多几个迈克尔，我就能……”之类的愿望？

麦克・沙因：当前最让我着迷的，是在复杂行为过程中记录小脑所有不同类型细胞的活动。小脑是一台精妙的“神经机器”，但由于实际操作上的种种限制，要测量小脑神经元并明确它们在复杂回路中的具体位置，难度极大。

小脑的结构非常卷曲，被压缩在一个狭小的空间里。就像把一个气球吹胀后能看到的优美纹路，在真实小脑中都深藏在内部结构里。如果想理解小脑功能的算法基础，首先需要对其进行记录，但这本身就极具挑战性：小脑位于脑干深处，与许多重要的生理结构紧密相连，物理上很难进行侵入式测量；即便成功记录，也很难理清信号对应的神经回路。

不过几个月前，首尔的一个联合团队发表了一篇非常棒的论文。他们利用深度学习技术，结合光遗传学：先通过光遗传学激活或抑制不同类型的细胞，再用神经像素探针记录信号，然后训练模型学习“不同细胞类型对应的信号特征”。这样一来，面对没有光遗传学干预的新数据集，就能通过模型推断出记录到的波形来自哪种细胞类型。

这相当于在进行峰电位分类（spike sorting）的基础上，借助深度学习的力量提前做出预判。他们用的是变分自编码器（variational autoencoder）之类的模型。对我来说，这太令人兴奋了：小脑对我而言一直是片“未知地带”，而我真的很喜欢探索它的奥秘。

保罗：我本来想说，构建大脑活动的有用模型时，小脑总是很容易被抽象掉，真是太可惜了。迈克尔，有没有什么事让你夜不能寐？除了惦记着第二天去冲浪之外？

迈克尔：其实我今天早上已经去冲过浪了，运气还不错——

保罗：我就知道——

迈克尔：算是小幸运吧。不过说真的，和麦克一样，我也面临一些流程性问题，比如资金、管理之类的，但这些都不值一提。

抛开这些，我现在对系统神经科学和理论神经科学的研究充满热情，无论是我们团队自己的项目，还是合作研究。我们今天聊到的神经团模型、神经场理论相关的工作，我觉得现在正是这个领域的黄金时代，非常令人振奋。

我和麦克还有几篇论文即将发表，其中一篇是关于皮质-海马神经场建模的，这正是我目前最感兴趣的方向：相对低维的海马体与相对高维的大脑皮层之间的相互作用，如何支撑我们复杂的认知行为。我对此充满期待，现在只需要时间把这些研究整理成文，并继续向同事们学习。

保罗：这正是我工作中最棒的部分。听起来你们也有同感。你总能不断学到超级有趣的东西，永远不会觉得枯燥，这太美妙了。

对谈链接：

https://www.thetransmitter.org/brain-inspired/michael-breakspear-and-mac-shine-explain-how-brain-processing-changes-across-neural-population-scales/

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