超级蓝海市场，翻天了

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乙肝适应症迎来新的玩家！GSK今日宣布，其与Ionis Pharmaceuticals合作开发的在研反义寡核苷酸（ASO）疗法bepirovirsen，在用于治疗慢性乙型肝炎（HBV）的两项关键性3期临床试验B-Well 1和B-Well 2中取得积极结果。两项试验均达到主要终点。

当传统疗法还需要终身服药还几乎无法达到功能性治愈时，bepirovirsen正在带来差异化的疗效。但是更加值得关注的，或许是小核酸的下一代疗法siRNA疗法在乙肝上的布局。它或许才是最终的破局者

通过siRNA疗法，乙肝患者临床治愈或许不再是梦，传统治疗逻辑有可能带来范式转变。

01

乙肝与新型疗法

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)持续感染引起的一种长期肝病，基本定义的方式是患者体内乙肝表面抗原(HBsAg)在血清中持存在至少六个月。根据瑞博生物招股书文件根据弗若斯特沙利文的资料，80%至90%的一岁婴儿和30%至50%的六岁及六岁以下童感染乙肝病毒(HBV)后会发展为慢性乙型肝炎(CHB)，在未经治疗的CHB患者中,约有20%至30%可能会转化为肝硬化和肝癌。尽管有乙肝疫苗，但据估计，在未来十年，全球每年仍有至少2.6亿人感染乙肝（存量空间），在欧盟及中国，2024年分别有810万人及6760万人患有慢性乙型肝炎。

乙肝治愈分为两种，一种是完全治愈：肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合到人基因组的HBV DNA基因片段），目前技术水平条件下，没有药物做到完全治愈，这是因为乙肝病毒复制的根源DNA——cccDNA，持续存在于肝细胞的细胞核内，目前所有可用的抗乙肝病毒药物，均不能够有效清除掉这个“根源”。而整合到人基因组的HBV DNA基因片段，目前也无法有效清除。因此现在主要追求的是功能性治愈（即临床治愈）：指完成有限疗程治疗后，血清乙肝表面抗原和HBV DNA持续检测不到，残留cccDNA可持续存在。

目前乙肝的传统疗法我们也在瞪羚社此前的文章中做过梳理，一种是核苷（酸）类似物，一种是抗病毒干扰素（IFN）。核苷酸类似物比较典型的是恩替卡韦，作用机制是直接抑制DNA聚合酶，从而抑制病毒的复制，它是目前乙肝患者的首选一线疗法，然而，对于大部分乙肝患者而言，该种疗法需要长期甚至终身服药，仅仅1%-5%的患者能够实现功能性治愈。哪怕是功能性治愈，目前都如此困难。而干扰素疗法则是刺激免疫系统攻击病毒，虽然功能性治愈率更高，但是疗效持续时间有限，并且由于对免疫系统的刺激，将会导致更多的副作用。

现在乙肝领域，急需新的疗法。其中一种新型疗法是广生堂的GST-HG131和GST-HG141的联用疗法路线，将GST-HG141和GST-HG131结合起来看，一条管线不仅能够干扰HBV核衣壳的装配过程，还能触及到根本的cccDNA数量的遏制，另一条管线则能触及到该病毒外壳的组装。两条管线联用已经在临床IIa期试验中展示了非常惊艳的临床效果。

而另外的新型疗法，就是小核酸了。其代表不仅包括ASO路线，还包括siRNA路线。而现在ASO路线已经率先做出了成果。ASO的机制为：ASOs进入感染的肝细胞后，既可与cccDNA 转录产生的HBV RNA结合，也可与整合来源的转录本结合，在有效抑制病毒抗原翻译的同时，也抑制了pgRNA的逆转录，使感染肝细胞外泌的 Dane 颗粒、RNA样病毒颗粒、裸衣壳、亚病毒颗粒及HBeAg全部减少，有效降低包括血清HBsAg在内的所有病毒学指标。在直接和间接途径都有效抑制了乙肝病毒复制和表达。

市场方面，其实弗若斯特沙利文对未来几年内全球HBV药物的增长规模还是较为乐观的，2024年-2029年复合增长率将达到16.5%，2029-2034年复合增长率为11.6%，到2034年，预估全球乙肝市场将达到778亿美元。这个数字是很惊艳的，相当于2024年乙肝市场的近4倍。并且大概率中国是其中主要的增长点，因为它有着全球最大规模的乙肝人群。

02

ASO的率先数据验证

bepirovirsen是Ionis研发的ASO类药物。2019年，在看到了二期临床数据的积极结果后，GSK行使了期权，拿到了该药的开发、监管和商业化活动权利。根据协议，Ionis有资格获得高达2.62亿美元的许可费和里程碑付款，以及净销售额的低两位数阶梯式特许权使用费。其中许可费为2500万美元，这就带来一个问题，如果乙肝市场真的在数百亿美元的话，作为新型疗法第一个举起火把的人，Ionis是否把bepirovirsen卖的太便宜了？这个问题我们在文章最后解答。

这个问题先放在一边，我们先来拆解它的临床数据，2022年该药的临床IIb期数据发表在了NEJM上。实验设计如下图所示：参与者按3:3:3:1的比例随机分配至以下四组：第1组，每周皮下注射贝匹罗韦生300 mg，持续24周；第2组，先皮下注射bepirovirsen 300 mg，持续12周，然后皮下注射bepirovirsen 150 mg，持续12周；第3组，先皮下注射bepirovirsen 300 mg，持续12周，然后皮下注射安慰剂12周；第4组，先皮下注射安慰剂12周，然后皮下注射bepirovirsen 300 mg，持续12周。

主要复合疗效终点为：在未开始使用任何抑制HBV复制的药物的情况下，计划结束bepirovirsen治疗后24周内，HBsAg水平低于检测下限（0.05 IU/mL）且HBV DNA水平低于定量下限（20 IU/mL）（第1、2和3组）。第1、2 和 3 组有各约66名接受NA（核苷类似物）治疗的参与者和66名未接受 NA 治疗的参与者，第4组有约22名接受NA治疗的参与者和22名未接受 NA 治疗的参与者。纳入第4组（安慰剂先行组）是为了评估负荷剂量的效果以及前12周的安全性，但该试验的样本量不足以评估该组的主要终点。

在第1组中，总的参与者中有9%达到主要终点。基线时HBsAg水平较低（≤3 log10 IU/mL）的受试者中，接受核苷（酸）类似物（NA）治疗的受试者中有16%发生主要终点事件，而未接受NA治疗的受试者中这一比例为25%；相比之下，基线时HBsAg水平较高（>3 log10 IU/mL）的受试者中，这两个比例分别为6%和7%。这其实是个非常诡异的点，在HBsAg水平较低的患者中，居然是没接受NA治疗的患者达到主要终点的水平更高，而且高这么多。

第1组的受试者工作特征曲线（ROC）分析表明，基线时HBsAg水平约为3000 IU/mL（3.5 log10 IU /mL）可能是预测疗效的合适临界值，如下图所示。

在第1组中，每毫升3000 IU或更低的临界点，接受NA治疗的43名参与者中有5名（12%）发生了主要终点事件，未接受NA治疗的24名参与者中有6名（25%）发生了主要终点事件。

第二组总的达到主要终点人数比例同样也是9%,第三组就比较惨了，只有两人达到主要终点，人数为3%。

其它数据来看，在第1组中，接受NA治疗的43名参与者（63%）和未接受NA治疗的41名参与者（59%）在治疗结束时HBsAg水平低于100 IU/mL；治疗结束后24周，两组分别有26名（38%）和20名（29%）参与者的HBsAg水平低于100 IU/mL，24周后，能保持疗效的患者分别在40%和30%不到。大概随着时间变化，体内IU水平区间患者分别占比如下图所示。上文中我们所说的那个诡异的点从下图的时间节点来看，随着随访时间的推移，会慢慢显得合理，在治疗后4周的时间节点时接受NA治疗的话，46%的患者HBsAg水平会低于10IU/ml，而不接受NA治疗的话，只有40%的患者能低于这个数字。最后到了24周时，接受NA治疗的患者只有37%的比例HBsAg水平超过37IU/ml，而不接受NA治疗的患者这个数字高达51%。

从这里笔者还是希望强调在ASO治疗之后，用NA药物维持治疗的重要性。

从ASO的疗效上来看，ASO在治疗乙肝上或许只能称之为量变，稍微更高地提高了临床治愈比例，但是还没到极大程度提高临床治愈比例的地步，更没有到彻底治愈乙肝的地步。

03

下一程——siRNA

下一程应该siRNA来接力了。目前共有7款药物进入临床II期及以后的阶段。

siRNA疗法方面，Alnylam的Elebsiran已经发布了临床II期数据，主要是联合IFN治疗与IFN单药治疗对比的疗效差异。

第一部分是一项随机研究（队列 1-3），旨在评估在病毒载量受到抑制的慢性乙型肝炎病毒感染患者中，elebsiran联合PEG-IFNα与PEG-IFNα单药治疗相比的疗效和安全性。第二部分是一项单臂研究（队列 4），旨在评估在BRII-179-835-001研究中已完成9剂elebsiran和BRII-179（一种治疗乙肝的疫苗）治疗的患者中，elebsiran 联合PEG-IFNα 的疗效。在之前的研究中，根据受试者在第44周时的抗-HBs抗体峰值滴度（分别为≥10IU/L和<10 IU/L），将这些受试者分为BRII-179抗-HBs应答者和非应答者。

第一部分临床的主要结果如下图所示，在第三剂量组中，治疗结束时HBsAg消失的参与者人数达到了33.3%，并且在治疗结束的24周后，人数还是33.3%，这个疗效持久性就明显要比ASO更好，并且第三组的剂量是低于第二组的（100mg vs 200mg）。

前三个队列中HBsAg的血清水平浓度变化如下图所示，我们可以看到队列3的效果非常惊艳，哪怕在72周时，HBsAg血清浓度＜0.05 IU/ml的人数占比也达到了1/3。相比而言，bepirovirsen在治疗后24周时，HBsAg浓度低于0.05 IU/ml的人数占比只有12%和14%。

结语：从目前的临床数据综合来判断的话，我们有理由认为目前ASO疗法治疗乙肝只是传统疗法和siRNA疗法的一个中间产物，siRNA疗法相比于ASO疗法疗效更好而且持续时间要久很多。因此，bepirovirsen那低的可怜的里程碑付款也就不足为奇了。

但乙肝本身仍然是一个非常巨大的蓝海市场，这是无可置疑的，只是这个市场ASO疗法吃不下，只能靠后一代的siRNA疗法去吃了。

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