重磅！癌症疫苗新突破

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北京时间1月8日凌晨，北京大学陈鹏团队牵头的“降解疫苗”研究登上《自然》（Nature），把一类名为瘤内疫苗嵌合体（Intratumoural vaccination chimera，简称iVAC）的新分子推到了聚光灯下。

自然期刊论文

《通过检查点降解耦合抗原呈递实现的肿瘤内疫苗接种》

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面对2022年全球约2000万例新增癌症病例、近千万例死亡的沉重负担，这项工作被视为让癌症疫苗真正走向临床的一个关键拼图：它不是再去“苦苦认脸”的传统疫苗，而是干脆给肿瘤强行插上一面免疫系统一眼就能认出的“攻击旗帜”。

北京大学陈鹏团队 | 图源：北京大学

要理解iVAC厉害在哪，先得说说癌症免疫治疗的“瞄准难题”。

理论上，癌症疫苗就是教会T cell（T细胞，免疫系统的“士兵”）去认出肿瘤特异性抗原（只出现在肿瘤细胞上的标签），从而精准杀伤肿瘤。

但很多实体瘤属于所谓“冷肿瘤”，一方面缺少清晰的肿瘤特异性抗原，另一方面又高表达程序性死亡配体-1蛋白（PD-L1 protein），相当于套上“隐身防护服”，把T细胞挡在门外。

哪怕已经用了PD-1免疫检查点抑制剂（PD-1 inhibitor）这类明星药物，仍有相当一部分患者应答不佳或很快耐药，成为当下免疫治疗的痛点。

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北大团队的思路是：与其到处找标签，不如自己做标签。

基于此前提出的膜蛋白靶向降解技术meTPD，他们设计出分子量仅约18kDa的iVAC，把三个关键模块焊在一根“长矛”上：前端是可以牢牢抓住肿瘤细胞表面PD-L1的共价纳米抗体“导弹头”，中段是把目标蛋白拖入细胞并送进溶酶体的“降解子”，尾部则挂着预先设计好的抗原抗原肽段（peptide）。

当iVAC注入肿瘤内部后，就像一场细胞尺度的“特洛伊木马”行动：既把PD-L1这道“防御工事”拆掉，又迫使癌细胞自己加工并呈递这些抗原碎片，在主要组织相容性复合体I类分子复合体（MHC-I complex）上亮出醒目的“攻击旗帜”。

iVAC 同时实现双重功能| 图源：北京大学

实验结果显示，在细胞、小鼠以及来源于病人的类器官模型中，经iVAC“重编程”的肿瘤细胞，呈现出类似树突状细胞（经典抗原呈递细胞）的状态，能够高效激活抗原特异性CD8+T cell（杀伤性T细胞），显著抑制肿瘤生长，并形成有利于长期免疫记忆的正反馈循环。

与单纯使用免疫检查点抑制剂相比，iVAC在多种“冷肿瘤”模型中都展现出更强的抗肿瘤效果，这意味着它有望把原本对免疫治疗“不感冒”的患者，转化为可以从中长期获益的人群。

需要强调的是，目前这些数据仍停留在临床前阶段，未来还要通过安全性、剂量和联合用药等多轮临床试验验证。

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放在更大的产业图景中，这一成果也颇具“风向标”意义。

全球癌症免疫治疗市场规模已突破千亿美元，而癌症疫苗细分赛道在2023年市场规模约为80亿美元，预计未来几年将持续以接近两位数增速扩张，其中个体化mRNA癌症疫苗（mRNA cancer vaccine）是国际药企最火热的方向，BioNTech、Moderna等企业已在黑色素瘤、肺癌等适应证上推进与PD-1 inhibitor联用的临床试验。

中国本土则涌现出多家布局肿瘤疫苗和细胞治疗的创新药企，但在原创机制和全球首创靶点上仍相对稀缺。

瘤内疫苗嵌合体 iVAC 促进人源肿瘤细胞的抗原呈递

图源：北京大学

iVAC更像是一种“模块化化学疫苗平台”——前端纳米抗体可以更换不同靶点，尾端抗原肽可以针对不同癌种或患者快速迭代，理论上有机会在成本和普及性上取得平衡；如果未来能与CAR-T细胞疗法（CAR-T cell therapy）或放疗、化疗等形成合理联用方案，或许可以在实体瘤治疗路径中占据一个新的“组合用药”位置。

同时，真正从论文走到床旁，还要跨过药物递送路径优化、全身毒性评估、给药频次和半衰期（药物在体内清除速度）平衡、以及大规模生产放量等一系列门槛，这也是所有新一代癌症疫苗共同面对的现实问题。

但可以肯定的是，这类以“降解+呈递”为核心思路的“降解疫苗”，为如何让免疫系统看见并记住“隐身”的肿瘤提供了全新的工具箱，也让癌症疫苗这场被称作“第三次抗癌革命”的进程，多了一个来自中国基础研究前沿、极有希望走向临床应用的有力选手。

参考资料：

1. Nature：Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation

2. 北京大学新闻网：化学与分子工程学院陈鹏团队报道膜蛋白靶向降解驱动“瘤内疫苗嵌合体”研究

3. 中国青年报：北大团队巧施“特洛伊木马”破解癌症难题

4. 世界卫生组织：2022年全球癌症负担数据简报

5. Grand View Research：Cancer Vaccine Market Report 2023–2030

6. Precedence Research：Cancer Immunotherapy Market Size and Forecast 2026–2035

7. Yaremenko AV. Clinical advances of mRNA vaccines for cancer treatment（mRNA癌症疫苗临床进展综述）

8. Weber JS et al. 个体化mRNA-4157（V940）联合pembrolizumab在高危黑色素瘤中的Ⅱ期临床试验结果

9. BioNTech 新闻稿：BNT111在黑色素瘤Ⅱ期研究中达到主要终点

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撰写| 药财社

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice