Nature | “移花接木”：陈鹏团队利用蛋白靶向降解技术开发癌症疫苗新策略

肿 瘤 的 免疫 疗法 通过激活自身免疫系统来识别和消灭 癌细胞，其卓越 稳定的长期治疗 收益和较低的全身毒性显著改善了病人的生活质量。目前，免疫检查点抑制剂（例如PD-1/PD-L1特异性抗体）已在超过10种肿瘤适应症中成为一线疗法，造福大量患者【1】。但以中国发病率最高的非小细胞肺癌为例，仍有超过 60% 的病人对免疫疗法不应答【2】。究其根本，肿瘤细胞 能 通过下调抗原呈递 通路实现“ 隐身 ” ，导致特异性T细胞无法识别，形成了典型的 “ 冷肿瘤 ” 。 近年来，科学家们尝试将肿瘤的异常蛋白制成疫苗，让免疫系统学习肿瘤的特征。然而，抗原呈递细胞(APCs) 在肿瘤微环境中数量 较少且功能残缺 ，难以 在肿瘤原位 训练出充足的T细胞 。而 癌症疫苗在淋巴结中诱导产生的T细胞 常 与微环境中的抗原 存在时空错配，极易导致免疫逃逸。因此 ，一种理想的策略是赋予癌细胞 类似 APC 的 功能，使其在原位直接利用高质量抗原训练并激活T细胞，从而实现肿瘤清除。

2026年1月7日，北京大学/深圳湾实验室陈鹏团队与北京大学席建忠团队在 Nature 杂志 发表了题为 Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentatio n 的研究论文。在陈鹏团队前期系统性构建膜蛋白靶向降解（m eTPD ）技术体系的基础上，他们创新性地提出了将蛋白降解与抗原呈递通路深度耦合的策略。利用 meTPD 技术，研究者不仅成功解除了肿瘤的免疫“刹车”，更迫使癌细胞 呈递 在人体内普适的高质量 抗原 。这种以肿瘤为出发点的“降解型疫苗”为攻克癌症的 免疫 耐受提供了新的范式。

meTPD 技术 的 快速发展 为这一构想 奠定了基础【3】。 陈鹏团队在国际上首创了“非内吞受体依赖型”的膜蛋白降解平台——GlueTAC【4】，实现了 免疫检查点 蛋白PD-L 1 的特异性清除。他们注意到，一些 膜蛋白 在被该技术 降解 时，其下游的 抗原加工与呈递 通路也会被激活 。 基于此机制 ， 团队开发 了一种能同时实现 “ 免疫检查点降解 ” 和 “高质量 抗原 递送” 的双功能 “瘤内疫苗嵌合体”（ Intratumoural vaccination chimera,iVAC）。该策略重塑 了肿瘤免疫 识别的范式，将癌症疫苗的抗原库从内源蛋白拓展至外源物质。此外， 针对微环境中肿瘤特异性T细胞匮乏的难题， 团队巧妙利用了在组织中广泛存在的“ 旁观者T细胞 ”。 这 种在病毒、细菌感染后产生 的记忆 型 T细胞 虽然 无法直接识别肿瘤 ，但 当 癌 细胞 被迫呈递出病原体的抗原后，这些“旁观者”便会被重新定向，在患者体内建立长效的抗肿瘤免疫响应 。

图1 瘤内疫苗嵌合体iVAC 同时实现 “ 免疫检查点降解 ” 和 “高质量 抗原 递送”。

iVAC分子 由三个核心元件构成，它们分别是：能高效富集于癌症病灶的共价型PD-L1纳米抗体、能触发胞吞的降解子、能高效释放抗原的免疫肽段。这些元件被整合成一个完整的小蛋白，分子量仅为18 kDa，拥有良好的实体瘤浸润性。在生理条件下 ， 抗原呈递细胞 依赖模式识别受体(PRR)来摄取抗原，而 以 GlueTAC 技术为基础的iVAC 分子 可以突破这一限制 ，在实现膜蛋白靶向降解的同时充当递送载体， 向 不表达PRR的肿 瘤递送抗原， 并迫使癌细胞加工、呈递这些抗原 。

这种 将原本 免疫抑制性 的 癌 细胞转化为免疫系统 信使的过程，被称为“免疫检查点降解耦联的抗原呈递” (Checkpoint degradation-coupled antigen presentation) 。研究结果表明 ，经iVAC 分子“ 重编程 ” 的 癌 细胞 上调了抗原加工的通路，并且 能 够高效 激活 抗原 特异性CD8 + T细胞，其效果甚至与骨髓来源的树突状细胞 相当 。这些 “被免疫”的癌 细胞不仅 拥有更丰富的 MHC-I分子 用于呈递抗原 ，还能 在接触抗原特异性T细胞后 显著上调 其 细胞活化标记物 (CD69、CD25、CD44) 和细胞毒性分子 ( GZB 、 PFN ) ， 并促进T细胞 分泌细胞因子 (IFNγ 、 TNFα)， 形成了免疫响应的正反馈循环 。

在面向临床的应用中，iVAC 分子所递送的抗原希望在广泛的癌症患者群体中具有响应性。基于这一需求，全球感染率超过80%的巨细胞病毒( cytomegalovirus,CMV) 进入了团队的视野【5】。由于CMV引起的感染常被人体自愈，多数人在不知不觉中便拥有了针对CMV抗原 的记忆 型 T细胞。这些CMV特异性T细胞在人体内处于 “ 沉睡 ” 状态，数量庞大 但无法识别 肿瘤。 负载了CMV抗原的 iVAC 分子 如同一把特殊的 “ 钥匙 ” ， 可以在肿瘤原位 精准唤醒这支 “ 沉睡军团 ” 。

在多种癌症模型中， iVAC 分子 成功激活了 人源的 CMV特异性T细胞，实现了对 三阴性 乳腺癌 等肿瘤 的高效杀伤 。不仅如此，iVAC分子 在 移植肿瘤的人 源化小鼠中显著抑制了肿瘤生长 。 与 单独使用免疫检查点阻断疗法 相比， iVAC 展现出 更强 的抗肿瘤效果 。此外， 在临床 病人 来源 的 肿瘤 类器官模型 中，iVAC 分子 展现出同样的 功效：iVAC 有效激活 了十余例不同癌症患者体内 的 病毒记忆 T细胞， 成功 实现对自体肿瘤的 杀伤 。这一结果 进一步显示了 该技术在 肿瘤免疫 治疗 中的 巨大潜力。

综上所述，通过将肿瘤细胞“重编程”为具有类似APC功能的“疫苗载体”，抗原的选择就不再局限于有限且多变的肿瘤特异性蛋白。这一将病毒抗原嫁接给癌细胞的“移花接木”的思路，巧妙调用机体固有的抗病毒免疫资源，为破解肿瘤免疫原性低、特异性T细胞不足等临床难题提供了新的路径，提供了一种更具普适性的癌症疫苗开发新范式。

当前， 膜蛋白 与胞外蛋白靶向 降解 技术（m e TPD）正在蓬勃发展，不仅需要拓展传统的靶向蛋白降解（TPD）领域的范畴， 更 需要 通过功能创新开辟出 “ 降解+ ” 的全新应用维度 。在寻找 可降解蛋白靶点 和内吞转运 的细胞表面受体 之外，陈鹏团队最新的工作，将m e TPD技术与癌症疫苗策略深度融合， 实现了“膜蛋白降解耦联 的 抗原呈递”这一独特机制，在肿瘤原位完成 “ 疫苗接种 ”，为整个蛋白质靶向降解领域开拓了新的应用场景。

北京大学 /深圳湾实验室 陈鹏教授、深圳湾实验室张衡副研究员 、北京大学 席建忠教授为本文的共同通讯作者。北京大学前沿交叉学科研究院博士后韩雨博士、博士生马毅骢、深圳湾实验室 博士生 裴苗为本文的共同第一作者。清华大学徐萌课题组为本工作的T细胞实验提供了专业 帮助 ；深圳湾实验室李子刚课题组和李茂课题组在小鼠免疫接种方面 提供了大力支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09903-1

制版人： 十一

参考文献

1. Hossain, M. A. A comprehensive review of immune checkpoint inhibitors for cancer treatment. Int. Immunopharmacol. 143, 113365, doi: 10.1016/j.intimp.2024.113365 (2024).

2. Zhou, S. A. & Yang, H. H. Immunotherapy resistance in non-small-cell lung cancer: From mechanism to clinical strategies. Front. Immunol. 14, 1129465, doi:10.3389/fimmu.2023.1129465 (2023).

3. Zhu, R. F., Zhang, H. & Chen, P. R. Targeted protein degradation in the transmembrane and extracellular space. Science 390, eadx5094, doi:10.1126/science.adx5094 (2025).

4. Zhang, H. et al. Covalently Engineered Nanobody Chimeras for Targeted Membrane Protein Degradation. J. Am. Chem. Soc. 143, 16377-16382, doi:10.1021/jacs.1c08521 (2021).

5. Zuhair, M. et al. Estimation of the worldwide seroprevalence of cytomegalovirus: A systematic review and meta-analysis. Rev. Med. Virol. 29, e2034, doi: 10.1002/rmv.2034 (2019).

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