【OL】Buchwald研究团队最新进展，新型配体实现室温铜催化C-O偶联！突破底物强碱不稳定限制！

芳基-烷基醚是小分子药物中的常见结构，因此C-O键形成反应成为制药行业中最常用的转化反应之一。过渡金属催化方法因其适用范围更广、官能团耐受性更强，已成为传统取代反应的有效替代方案，其中贱金属（如铜）催化由于成本更低、毒性更小，受到广泛关注。

此前，Stephen L. Buchwald研究团队已开发出基于N,N-二芳基苯-1,2-二胺骨架的阴离子铜配体（如 L8），并实现了芳基-烷基醚的构建，但该体系依赖原位生成的烷氧基离子进行转金属化，必须使用甲醇钠（NaOMe）或叔丁醇钠（NaOt-Bu）等强碱。这一限制导致反应对碱敏感官能团和杂环的耐受性较差，而这类结构在功能分子中普遍存在，成为该方法应用的核心瓶颈。

近期，Stephen L. Buchwald研究团队报道了一种铜催化的高效偶联方法，该方法利用新开发的N,N-二芳基苯-1,2-二胺配体 L15，实现了碱敏感芳基溴与醇的偶联反应。设计该配体的目的是提高铜中心的路易斯酸性，从而相较于该方法先前版本所需的强碱（甲醇钠或叔丁醇钠），能够使用更温和的碱（三甲基硅醇钠或苯酚钠）。在优化的反应条件下，多种先前不兼容的芳基溴得以高效转化，包括碱敏感杂环以及含有酸性官能团的芳基溴。动力学分析表明，碳-氧键偶联通过醇亲核试剂的结合 / 脱质子化机理进行，碱的pKa值会影响整体速率方程，且可利用亚化学计量的强碱加速配体活化，进而提高转化的整体速率。【

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配体设计与反应优化

研究团队提出设计新配体以改变反应机理：通过促进醇在铜活性中心的结合与脱质子化，提高O-H 键的酸性，从而允许使用温和碱。配体设计的关键挑战在于，既需增强 N-H 键的酸性以利于配体活化，又需避免降低配体向铜中心提供电子密度的能力（这对低能垒氧化加成至关重要）。最终，通过在配体侧链引入三氟甲基等吸电子基团，开发出配体L15，其可微调铜 (III) 氧化加成复合物的路易斯酸性，兼顾配体活化与催化效率。

以4 - 溴苯甲醚（1a）与正丁醇（2a）偶联生成芳基 - 烷基醚（3a）为模型反应（标准条件：1a 0.10 mmol、2a 0.12 mmol、NaOTMS 0.15 mmol、CuI 5 mol%、配体 10 mol%、DMSO 0.1 mL、24°C 反应 16 h），对配体和碱进行了优化。

配体筛选：L15表现最优，目标产物收率达 100% 且无副产物生成；L12 可获得 75% 的目标产物收率，但伴随 25% 的脱卤副产物；而先前使用的 L8、L9 无目标产物生成。

碱筛选：NaOTMS、NaOPh 及 NaOH均可实现 100% 收率；但三乙胺（Et₃N）、磷酸三钾（K₃PO₄）、碳酸钾（K₂CO₃）等较弱的有机碱或无机碱，因无法通过脱质子活化 L15，导致反应完全不发生（收率 0%）。

控制实验：CuI和L15均为反应必需，缺失任一组件均无目标产物生成（收率 0%）。

底物范围

优化反应条件后，研究团队考察了该体系的底物适用性，重点关注先前 L8/NaOt-Bu 体系不兼容的底物。

杂环兼容性：成功实现噻唑、吡唑、三唑、嘧啶、3 - 吡啶基、吲唑、喹啉、恶二唑等多种碱敏感或配位型杂环芳基溴的偶联。

官能团耐受性：可耐受酰胺、可烯醇化酮、硝基、Boc 保护伯胺、砜等酸性或配位型官能团，这些官能团在先前体系中会干扰催化效率，而新体系可以良好至优异的收率获得结构多样的芳基 - 烷基醚。

动力学分析与反应机理

为验证反应机理，研究团队进行了动力学分析。

以NaOTMS 为碱时，反应速率对芳基溴浓度呈一级依赖，对醇浓度呈饱和动力学特征，对碱浓度呈零级依赖。

以NaOAr（3,5 - 二甲苯氧基钠，替代 NaOPh 以确保高浓度下的溶解性）为碱时，反应速率与芳基溴浓度无关，对碱浓度呈一级依赖，对醇浓度仍为饱和动力学。

上述结果证实，反应机理涉及醇与铜氧化加成复合物的结合。进一步研究发现，碱的强度会影响催化剂活化效率：使用强碱 NaOt-Bu 时反应速率最快，而亚化学计量的 NaOt-Bu（0.2 当量）与 NaOAr（1.3 当量）组合时，反应相对速率（k_rel=0.126）显著高于单独使用 NaOAr（k_rel=0.020）。

基于上述数据，提出反应机理：L15促进醇与Cu (III) 氧化加成复合物结合，随后温和碱脱质子实现碳-氧键形成；对于NaOTMS 体系，氧化加成可能是速率决定步骤；对于NaOAr 体系，高醇浓度下催化剂活化是速率决定步骤。此外，该机理为 “双碱策略” 提供了可能 —— 用强碱活化配体，用温和碱实现目标反应，兼顾效率与官能团耐受性。

作者开发了一种利用配体L15 衍生的铜催化剂与三甲基硅醇钠（NaOTMS）或苯酚钠（NaOPh）组合，实现了碱敏感芳基溴与醇的碳-氧键偶联的通用方法。该催化体系能够实现先前报道的 L8 / 叔丁醇钠（NaOt-Bu）体系几乎无法生成碳 - 氧键偶联产物的底物偶联。动力学实验证实，L15 的设计使碳-氧键偶联机理得以实现 —— 该机理通过醇与氧化加成复合物的结合，随后由温和碱进行脱质子化。最后，我们证实，对于苯酚钠（NaOPh）体系，可使用亚化学计量的叔丁醇钠（NaOt-Bu）促进 L15 高效活化为双阴离子活性态，从而加速偶联反应。

参考资料：Ligand Design Enables Cu-Catalyzed Etherification of Aryl Bromides Using Mild Bases；Michael J. Strauss,‡ Megan E. Greaves,‡ Seoung-Tae Kim, Michael A. Schmidt, Paul M. Scola, and Stephen L. Buchwald*；

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