“臭鸡蛋味”气体抗脑衰！PNAS：大脑产H₂S，守护认知功能

厨房里让人崩溃的时刻，莫过于不小心敲开了一颗坏掉的鸡蛋，恶臭味瞬间钻进鼻子，你的本能反应肯定是赶紧屏住呼吸，开窗通风。毕竟，坏鸡蛋里的这种气体——硫化氢（H₂S），不仅难闻还有毒。

但就在你对这股味道避之不及的时候，那个指挥你捏鼻子的大脑，内部却正在主动合成这种气体。没错，在空气中人人喊打的毒气，却可以作为我们体内的长寿信使，热量限制、mTOR抑制等长寿策略，都与它密切相关。

今天，就跟随《PNAS》上的一项研究[1]，深入大脑微观世界：看看这股长寿气体，是怎么被制造出来的？它到底扛着哪些护脑重任？大脑为什么剑走偏锋，要选这种危险气体？

CSE：被低估的大脑H₂S供应官

关于H₂S的来源，研究发现，大脑中有三种酶可以生产H₂S：CBS（胱硫醚β-合成酶）、3-MST（3-巯基丙酮酸硫转移酶）、CSE（胱硫醚γ-裂解酶）。一直以来，科学家们认为前两者是H₂S的供应主力，CSE则主要在外周组织中发挥作用，对大脑贡献不大。

可越来越多的线索让研究团队产生了怀疑：不管是自然衰老的大脑，还是阿尔茨海默病、帕金森病患者的脑组织里，CSE的活性都会明显下降，还和H₂S介导的S-硫化作用减弱、认知变差同步发生。这应该不能都是巧合吧，CSE在大脑里的戏份，真的无足轻重吗？

为了搞清楚这一点，他们决定做个实验来挑战传统观点：构建了全身性CSE基因敲除小鼠并聚焦大脑研究。结果发现CSE缺失后，另外两个所谓主力酶（CBS和3-MST）的表达并未发生补偿性上调，而前期研究已经证实CSE缺失会减弱H₂S介导的S-硫化作用，因此CSE缺失极可能直接导致H₂S供应不足

图注：CSE缺失后，其它H₂S生成酶无代偿性变化

更直观的是，6月龄的敲除小鼠提前出现衰老相关的认知衰退。在经典的“巴恩斯迷宫”测试中，它们找到逃生箱的速度明显变慢，就算经过多次训练，也很难稳定记住目标位置，完全是未老先衰的认知状态。

图注：CSE缺失导致小鼠空间学习与记忆能力下降

这么说，之前确实小看CSE了，它原来是H₂S生成和维持认知功能的重要角色，那接着就细聊下，CSE的缺席，到底给大脑带来了多少伤害。

CSE缺失：一场席卷全脑的连锁灾难

研究团队先给小鼠做了全面蛋白检测，发现CSE缺失后，海马体里近900种蛋白都乱了套，血浆里也有83种蛋白出现异常。而且这些紊乱还和阿尔茨海默病、帕金森病患者的脑内情况高度重合，相当于提前暴露了神经退行性疾病的潜在风险。

顺着这个线索深挖，具体的损伤就更清晰了。首先，CSE缺失导致H₂S减少，H₂S本来能保护脑内蛋白免受氧化破坏，它一减少，氧化应激水平立刻飙升，脂质、蛋白质被大量攻击，DNA损伤也不断累积，甚至还搅乱了铁稳态，过多的铁在脑内堆积产生毒性，又反过来加重氧化损伤，形成恶性循环。

更严重的危机接踵而至，大脑的血脑屏障出现结构破损——毛细血管内皮不再完整，本该被牢牢阻挡在外的外周免疫蛋白（比如IgG）趁机渗入脑组织，破坏脑内环境。大脑失去了防护，变得门户洞开。

图注：CSE缺失导致血脑屏障受损，外来蛋白入侵大脑

这一切都指向了认知功能的核心：在一个氧化损伤肆虐、DNA错误频发、铁代谢紊乱、且失去屏障保护的大脑里，神经元的新生与存活变得异常艰难，神经再生几乎熄火，神经营养因子的信号传导也跟着失灵。

图注：CSE缺失让大脑神经再生被抑制（DCX：标记新生神经元的蛋白（红色））

最终，这场从分子到结构、从代谢到再生的系统性灾难，汇聚成了行为上无可挽回的损失：记忆与认知功能的衰退。

气体信使：大脑“冒险选毒”的进化智慧

聊了这么久H₂S，忍不住顺带给大家介绍下，它另外两位大名鼎鼎的毒气兄弟——一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO），并称气体信使三巨头。

• NO：很早出圈的诺奖明星，著名功能是扩张血管（正是“伟哥”的起效原理），在大脑中，它负责调控神经血管，确保在动脑思考时，血液能及时跟上供能[2-4]。

• CO：煤气中毒的元凶，但在微量生理浓度下，可以防止神经元过度凋亡，还能抗炎和舒张血管，保护神经细胞免受缺血缺氧损伤[5-6]。

• H₂S：作为今天的主角，虽然最晚被发现，但在维持认知和抗衰方面的本事也不小[7]。

图注：NO的逆袭之路

进化为啥偏要选这些又臭又毒的气体当信使？其实是看中了它们的独门绝技：可以轻松穿透细胞膜，在微米范围内实现毫秒级精准扩散，而且合成酶活性可以被快速调节，信号即用即产，按需合成[7-8]。这种快、准、灵的效率，让大脑甘愿冒险一用。

但这些策略注定是一场“富贵险中求”的平衡游戏，必须在有毒和必需之间走钢丝，太多太少都不行。一个典型例子是唐氏综合症，患者多一条21号染色体，CBS基因恰好位于21号染色体上，导致其活性过高，生成过多H₂S，反而抑制了线粒体功能，引发智力障碍[9]。

小结

这次研究算是把CSE的隐藏实力挖出来了。未来，无论是开发特异性激活CSE的药物，还是直接补充H₂S供体，都给延缓脑衰老、应对神经退行性疾病指了条充满希望的新路。

最后，派派必须严肃地嘱咐一句：在宏观世界里它们依然是致命毒气，大脑之所以敢用，是因为它能精确控制微量浓度。大家千万别在家偷偷吸煤气闻臭鸡蛋啊！那不是脑洞大开，可能直接人生重开…

虽然不能直接吸，但可以多吃大蒜、洋葱、韭菜以及西蓝花等十字花科蔬菜，它们富含H₂S的前体物质（如大蒜素），这些天然物质进入人体后，能辅助身体安全地生成内源性H₂S。这种日常膳食补充策略，或许正是守护大脑健康的长久之计。

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参考文献