细胞快递员？浙大等团队打造会健身的生物混合软体微型机器人

再生医学的愿景中，细胞被期望能像特派修复员一样精准抵达损伤部位，高效执行修复任务。然而现实常是“细胞送不到、送到活不了、活了没功能”的三重困境。

传统细胞注射方式容易流失、难以定植，而新兴的微型机器人递送技术又往往只解决了运输问题，无法维持细胞活性与功能，细胞到了工地却不会干活，成了关键瓶颈。

如何让细胞在抵达病灶后不仅能存活，还能高效工作，甚至越练越强？

近日，浙江大学、马克斯·普朗克智能系统研究所、北京航空航天大学等多机构联合团队在《Science Advances》 上发表了一项突破性研究。他们开发了一种磁性软体穿孔毫米级微型机器人，创新性地融合了原位机械刺激与靶向细胞输送双重功能。

这种机器人不仅能将细胞精准运送至狭窄病灶区域，还能在抵达后对细胞进行规律的“收缩-放松”训练，显著增强肌肉细胞的功能，如同为细胞配备了一位随行的私人教练。

这项技术无需外接电源或复杂管线，仅通过外部磁场即可无线控制机器人运动、变形与刺激，并借助超声成像实现实时导航。在离体猪肝模型中，它成功穿越细至0.5毫米的胆管，完成了细胞薄片与3D水凝胶的精准递送。

这究竟是如何实现的？它又将为细胞治疗与组织工程带来怎样的变革？

▍细胞治疗之痛：送不到、活不好、干不动

基于细胞疗法被视为修复组织损伤、治疗退行性疾病的未来方向。传统方法多采用直接注射细胞悬液，但这种方式存在明显局限：

靶向性差：细胞易随体液流失，在病灶处浓度低。

存活率低：缺乏支撑结构与微环境信号，细胞难以存活与整合。

功能丧失：细胞在脱离原有生理环境后，往往迅速失去原有功能，如肌肉细胞失去收缩能力。

近年来，磁驱微型机器人被用于靶向递送细胞，但它们大多只是被动的运输载体，既无法提供细胞生长所需的生物物理信号，载细胞量也有限，难以满足临床治疗对细胞数量的高要求（通常需每平方厘米需要负载1×10⁶至2.5×10⁶个细胞）。

有没有可能造出一个既能“送”，又能“养”，还能“练”的智能细胞载体？

▍灵感来自肌肉锻炼：会健身的穿孔软体机器人

研究团队从人体肌肉锻炼中得到启发，就是通过周期性的收缩与放松，肌肉能增强力量、促进修复。他们设想：能否设计一个软体机器人，在输送细胞的同时，也能模拟这种锻炼过程，对细胞进行机械刺激？

于是，一种穿孔片状磁性软体毫米机器人诞生了。

它的材料采用软硅胶弹性体（PDMS）嵌入表面包裹二氧化硅的钕铁硼磁性微粒（NdFeB@SiO₂），兼顾柔韧性与磁响应性，生物相容性良好。

结构是由激光切割出六边形、方形或三角形穿孔图案，形成多孔结构。这些孔洞不仅减轻重量、增加柔顺性，更为细胞提供了攀附、生长和迁移的支架。

表面则通过化学方法在机器人表面共价结合纤连蛋白（fibronectin），显著促进细胞粘附与铺展。

如何驱动呢？设计采用磁驱原理，机器人预先磁化，在外加旋转或交变磁场下，磁性微粒产生扭矩，带动整个软体结构发生可逆的“收缩-松弛”形变，形变应变可通过有限元模拟精准预测。

换句话说，这个机器人就像一片轻薄的、带孔的智能磁贴。在外部磁场的指挥下，它既能在管道中像波浪一样起伏前进，也能像肌肉一样规律起伏，从而对搭载的不同形态细胞（二维细胞片层、三维细胞负载水凝胶和离体组织模型）进行原位机械训练。

在磁驱动下，对具有不同细胞形态的软穿孔微型机器人进行原位机械刺激。

▍细胞实验：当细胞有了“私教”，功能全面提升

研究团队以小鼠成肌细胞（C2C12）、人骨髓间充质干细胞（hMSCs）、美国国立卫生研究院（NIH）小鼠成纤维细胞（3T3）等为模型，系统验证了机械刺激对细胞行为的积极影响。

1.生存与增殖：不仅活得好，还长得快

存活率高：无论是否施加机械刺激，细胞在机器人上的存活率均超过85%。

增殖增强：在最佳参数（1Hz频率，每天刺激1小时）下，机械刺激组的细胞增殖活性显著高于静止组。六边形孔结构因其较大的细胞生长面积和厚度，表现最优。

定向生长：在机械刺激的引导下，细胞倾向于沿应力方向定向排列，为后续功能化奠定了基础。

2D细胞片软穿孔微型机器人的生物相容性以及原位机械刺激对C2C12细胞生长的影响

2.肌肉细胞功能强化：从散兵到战队

对于目标治疗肌肉损伤的C2C12细胞，机械刺激展现出了强大塑形与赋能效果。

排列更整齐：刺激28天后，细胞内的肌动蛋白纤维和细胞核呈现高度平行排列（对齐指数达0.98），而未刺激组则杂乱无章（对齐指数仅0.2）。

收缩更有力：对形成的肌管施加电脉冲刺激时，受过训练的细胞片收缩位移高达18.83微米，是未训练组的9倍以上。

分化更成熟：分子生物学分析显示，机械刺激显著上调了机械传感蛋白YAP的核定位，并提高了成肌分化关键标志物（PAX7, MyoD1,肌球蛋白重链MHC）的表达。这表明机械刺激有效激活了细胞内促分化的信号通路。

2D细胞片生物混合微型机器人驱动对第28天肌肉细胞方向和收缩影响

3.从2D到3D：构建具有机械响应的活体组织

为了修复更大体积的组织缺损，团队进一步开发了3D细胞负载水凝胶机器人，将穿孔机器人片夹在载有细胞的基质胶水凝胶中，形成三明治结构。

经过14天的磁驱机械训练，3D构建体中的细胞同样呈现更好的定向排列。水凝胶的压缩模量显著增加，表明形成了更坚韧的工程化肌肉组织。组织切片显示，训练组肌纤维排列有序，分化标志物表达更高。

3D细胞负载水凝胶微型机器人驱动对肌肉组织形成的影响

▍体内导航与递送：穿越蜿蜒胆管的细胞“特快专列”

细胞功能增强了，如何精准送达复杂深处的病灶？

团队开发了一套集成机器人平台，将磁驱系统与超声成像结合，实现了机器人的实时影像引导与闭环控制。

在离体猪肝模型中的演示令人印象深刻。

2D细胞片机器人（尺寸：6.4×2×0.2 mm）在旋转磁场驱动下，以0.24 mm/s的速度在胆管中实现波动爬行。它能自适应管道尺寸变化，从3mm宽的区域进入仅0.5mm的狭窄段（远超传统内窥镜可达范围），形状从倒C形变为正弦波形。

3D水凝胶机器人（更厚，约1.1mm）也能在1.5mm以上管道中运动，但在1.1mm处受阻，速度较慢（0.08 mm/s）。

送达后，细胞可迁移。将机器人放置于培养皿或细胞层上，其携带的细胞能有效迁移、铺展并增殖，存活率>95%，显示出良好的组织整合潜力。

此外，机器人还能作为主动贴片粘附在离体肌肉组织表面，通过磁驱收缩对深层组织（深度达5mm）施加机械应力，展示了其用于力学治疗的潜力。

▍生物相容性与挑战：迈向临床还有几步？

安全性是医疗应用的基石。大鼠皮下植入实验显示，14天后机器人多孔结构内有成纤维细胞增殖和毛细血管长入，未见明显炎症或坏死。主要器官组织学检查和血液生化指标均无异常，表明其具有良好的局部和全身生物相容性。

离体组织变形和体内毒理学评估

然而，要实现临床转化，仍需跨越几个关键障碍：

一是材料降解性。目前使用的PDMS和钕铁硼不可降解。未来需开发可在完成功能后安全降解或吸收的生物材料（如聚己内酯等）。

二是探索更加复杂的驱动模式。目前刺激模式相对简单。探索更多样化、更接近生理的机械刺激模式，有望进一步调控细胞行为。

三是进行体内验证。当前研究主要在离体和体外进行。需要在活体动物模型中验证其疗效、长期安全性及与组织整合能力。

团队表示，下一步将聚焦于以上难点做进一步开发。

当机器人学会给细胞健身，我们离真正智能的体内修复，也许就更近了一步。

论文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adx9616