肿瘤新范式！张泽民院士，肿瘤异质性5.0！

张泽民院士一直是肿瘤异质性领域的引领者。他对肿瘤异质性的见解也在引导着肿瘤免疫研究：肿瘤异质性1.0，没有哪两个肿瘤突变是一样的；肿瘤异质性2.0，肿瘤不同部位的突变特征可以不一样；肿瘤异质性3.0，肿瘤对免疫治疗的应答存在异质性；肿瘤异质性4.0，肿瘤微环境存在异质性。前两个版本侧重于基因组学，后两个版本侧重于肿瘤免疫。

2023年4月，张泽民教授在Cell杂志发表题为Accelerating the understanding of cancer biology through the lens of genomics的综述，全面总结肿瘤基因组学的发展历程及其对理解肿瘤驱动机制与异质性、促进个体化精准肿瘤治疗的重要贡献，强调视角从对肿瘤本身特性的关注提升到对整个肿瘤生态系统。

张泽民教授团队先后在肝癌、肺癌、结直肠癌以及泛癌种水平上研究了肿瘤浸润 T 细胞、髓系细胞等的功能状态、组分、动态演化机制、互作关系和异质性，鉴定多种肿瘤特异的免疫细胞类型，如CXCL13+ T 细胞、SPP1+ 肿瘤相关巨噬细胞、LAMP3+ 树突状细胞等，并阐述其与患者预后和免疫治疗的关联，为全面理解肿瘤异质性奠定基础。

2025年12月，张泽民院士团队在预印本网站BioRxiv上发表题为Pan-cancer tumor classification by a holistic tumor microenvironment atlas的研究论文，再次把肿瘤异质性的概念推上了新的高度。该研究整合1271名患者、26种癌症类型、超过10,000例泛癌样本的单细胞转录组数据，构建一个泛癌种肿瘤微环境细胞图谱，揭示了肿瘤微环境异质性的核心模式。该工作不仅是技术上集大成，更是概念的突破，为理解肿瘤异质性、预测治疗响应和开发个体化治疗策略提供新框架，推动肿瘤研究从“以癌细胞为中心”向“以TME为中心”的范式转变。

该研究首次在泛癌层面系统描绘了肿瘤微环境的细胞组成、功能状态及空间共定位模式，并鉴定到IFIT1+肿瘤相关巨噬细胞。既往巨噬细胞主要分为促肿瘤的SPP1⁺ TAMs和免疫激活的CXCL9⁺ TAMs。本研究首次鉴定到IFIT1⁺ TAMs，表达高水平I型干扰素（IFN-I）通路基因，具有免疫激活特征。免疫细胞亚群的鉴定是科研新范式，张泽民院士团队再次为我们提供了新的参考。

体外实验证实，IFN-I诱导IFIT1⁺，IFN-γ诱导CXCL9⁺。两类TAMs在染色质开放性、空间分布上存在显著差异，是两个独立的功能状态。首次提出IFN-I先行奠基，IFN-γ协同激活的肿瘤免疫微环境激活模型。

通过细胞频率相关分析，构建肿瘤微环境细胞共现网络，识别出多个功能模块。其中IFN-I响应模块，由IFIT1⁺巨噬细胞、T 细胞等组成，与免疫激活密切相关。

不依赖肿瘤来源，仅基于肿瘤微环境整体组成，将肿瘤分为10个亚型（G01–G10）。这10种亚型可分为三类：① T 细胞富集型（G01–G04），免疫热肿瘤。②髓系细胞富集型（G05–G07）：富含巨噬细胞等。③基质细胞富集型（G08–G10）：免疫冷肿瘤。而且这些肿瘤微环境亚型与治疗响应密切关联。

因此，基于肿瘤微环境的细胞组成与功能状态，肿瘤可被划分为有限个可归类、可预测、可干预、具有特定调控逻辑与临床意义的功能模块（肿瘤异质性5.0）。以上是芒果个人的看法，供果友参考！也欢迎大家留言！