重磅综述！空间组学：绘制生命空间地图，下一代精准肿瘤学的基石已来

近日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心王凌华教授团队在国际知名期刊《Cancer Cell》发表一项空间组学重要综述：系统性地指出空间组学技术已步入成熟期，它通过揭示肿瘤细胞与微环境在组织原位的空间组织、相互作用和演化规律，以前所未有的精度重塑我们对癌症的认知。该技术不仅是强大的科研工具，更正逐步成为下一代精准肿瘤学的临床基石。

空间组学引领的范式革命

空间组学技术总览

传统单细胞测序技术如同将一份“细胞浓汤”进行成分分析，能列出所有细胞类型及其基因活性清单，但代价是彻底丢失了空间位置信息。然而，在癌症中，位置即命运。一个免疫细胞是深入肿瘤核心英勇杀敌，还是被阻挡在肿瘤外围的基质屏障之外，结局天差地别。

空间组学技术——包括空间转录组学、空间蛋白质组学和空间代谢组学等——如同给肿瘤组织拍摄一张“CT级别的分子照片”。它能在保留空间信息的前提下，原位、同时检测成千上万个基因、蛋白质或代谢物的表达与分布。这场范式转变的核心在于，临床相关的生物学奥秘，往往隐藏在多细胞的空间组织形式中，而非单个细胞的特性里。

技术前沿：多平台竞相绽放

空间组学计算分析与框架

研究详细盘点了目前主流的高分辨率商业化平台。这些平台主要基于两大技术路径：

• 成像法：如同给分子“拍照”，通过多轮荧光标记与成像，实现对特定RNA或蛋白质的精确定位，可达单细胞乃至亚细胞分辨率。

• 测序法：通过带有空间坐标条形码的芯片捕获组织切片上的mRNA进行高通量测序，优势在于可获得近乎完整的全转录组信息。

更令人振奋的突破在于多维整合。新一代平台已能实现对同一组织切片的RNA和蛋白质进行“同区共测”，提供更全面的分子视图。此外，通过连续切片重建或新型体积成像技术，空间分析正从2D平面迈向3D立体，得以揭示肿瘤克隆结构、分子梯度在三维空间中的真实分布，为理解肿瘤进化提供了全新视角。

洞察肿瘤微观宇宙

TME空间生态位图谱

空间组学最引人入胜的成就，是揭示了肿瘤微环境中一系列高度组织化的 “功能性生态位” ，这些微观结构是决定免疫应答、治疗反应和预后的关键枢纽。研究重点描述了多个具有重大临床意义的生态位：

• 三级淋巴结构：类似于肿瘤内部的“临时淋巴结”，是B细胞成熟、产生抗体的基地，其存在与更好的免疫治疗疗效和患者生存期显著相关。

• 干细胞样CD8+ T细胞生态位：这里是抗肿瘤T细胞的“再生储备库”。这些干细胞样T细胞与抗原呈递细胞紧密相邻，维持着长期的抗肿瘤免疫力，是免疫检查点抑制剂起效的重要基础。

• 免疫排斥生态位：为何有些肿瘤对免疫治疗无应答？空间组学显示，这些肿瘤中，细胞毒性T细胞被物理性地阻挡在肿瘤实质之外，周围环绕着致密的基质屏障和免疫抑制细胞，形成了“看得见却进不去”的困境。

• 其他关键生态位：如血管周生态位（免疫细胞激活的枢纽）、肿瘤侵袭前沿（癌细胞与基质交锋的动态界面）、缺氧生态位（促进免疫抑制和耐药性的区域）等。

空间架构的多尺度层级

临床转化：从生物标志物发现到精准治疗导航

空间发现的临床转化路径

空间组学的终极价值在于临床转化。它正从多个层面改变癌症的诊疗范式：

• 新型生物标志物：超越“某种细胞含量多少”的简单指标，空间组织结构本身成为更强的预后或预测标志。例如，特定的多细胞群落构型或细胞间的空间邻近关系，能更准确地预测患者对免疫治疗的反应。

• 指导癌前病变干预：通过绘制从癌前病变到浸润性癌的演变图谱，识别恶性转化的早期空间信号，为癌症的早期拦截提供靶点。

• 解析转移与耐药：比较原发灶和不同转移灶的空间生态系统，揭示癌细胞如何适应不同器官的微环境而存活，为克服转移和耐药提供新策略。

• 靶点发现：结合空间功能基因组学，直接在组织中原位验证基因扰动如何重塑局部微环境，加速新药靶点的发现与验证。

未来展望

尽管前景广阔，研究也指出，将高多参数的空间组学转化为规模化、可负担的临床常规应用仍面临挑战。未来的发展关键在于：标准化（建立统一的实验、数据分析流程）、创新（开发更经济、高通量的平台）以及人工智能的深度融合。

其中，病理组学——从常规H&E染色切片中利用AI提取定量空间特征——与空间组学结合，是一条极具潜力的路径，有望大幅降低临床应用的壁垒，让每个患者的常规病理切片都能释放出深层的空间信息。

空间组学不再是一个遥远的概念，它正迅速成为探索生命复杂性的核心工具。通过为疾病研究提供前所未有的空间背景，它正在回答生物学中最根本的问题之一：结构如何决定功能？ 随着技术的不断普及和深入，空间组学必将引领我们进入一个全新的、基于空间生物学的精准医学时代，最终为患者带来更精准的诊断和更有效的治疗。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02499-y

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