药物成盐，可以成哪些盐？

近年来，随着新分子实体开发的不断深入，新药的分子结构越来越复杂，药物的溶解性也越来越差。药物成盐是提高溶解性，改善生物利用度的重要手段，也是药化科研人员对候选药物进行最后结构优化的常规思路。药物成盐还能增加药物的稳定性、吸湿性以及提高熔点，改善药物晶型，对进一步开发药物剂型也具有重要作用。此外，药物成盐还具有掩盖药物味道，提高患者依从性，以及延长药物专利保护期等多方面的好处。 那么，药物成盐，可以成哪些盐？

从2015年到2023上半年FDA批准的219个小分子化学新药来看，盐类药物共有77个，占35%。其中盐酸盐最多，总共有24个。对甲苯磺酸盐位列第二，有8个。钠盐、甲磺酸盐并列第三，各有6个。硫酸盐、琥珀酸盐并列第四，各有5个。马来酸盐、富马酸盐并列第五，各有4个。醋酸盐、磷酸盐并列第六，各有3个。枸橼酸盐排名第七，只有2个。此外，还有其它类型盐6个和1 个特殊的 阳离子盐 ，即 葡甲胺盐 。

2015年~2023上半年FDA批准的盐型药物

盐酸盐是使用频率最高的盐型。 大多数 药物为游离碱，生理条件下溶解度普遍较低，需要进行成盐修饰。一方面氯离子是内源性的，安全性是毋庸置疑的；另一方面盐酸价格比较便宜，工业化生产成本较低，因而盐酸盐成为了药物盐型筛选的首要选择。然而盐酸盐并不是十全十美的，也存在着弊端。一是盐酸盐容易形成水合物，会给制备、存储带来麻烦。二是盐酸是易挥发性酸，盐酸盐在制剂过程中易发生歧化。三是盐酸盐在体内有同离子效应，会导致溶解度的下降。但瑕不掩瑜，盐酸盐在盐型药物中依然是霸主。

2015年~2023上半年FDA批准的24款盐酸盐药物

对甲苯磺酸盐的使用频率仅次于盐酸盐。 相较于盐酸盐，对甲苯磺酸盐容易得到熔点较高的无水晶型，有利于制剂处方的进一步研究。对甲苯磺酸盐在体内没有同离子效应，不存在同离子效应导致溶解度下降的问题。但对甲苯磺酸盐有基因毒性杂质的潜在风险，在工艺研究时要进行基因毒性杂质控制。

2015年~2023上半年FDA批准的8款对甲苯磺酸盐药物

钠盐、甲磺酸盐的使用频率并列第三。在阳离子盐中，钠盐是使用最多的一类，和盐酸盐类似，钠离子和氯离子都是内源性物质，使用时不必担心安全性问题，但也存在吸湿性的问题。钠盐能极大提高药物的水溶性，可以制成液体制剂进行注射使用。甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐类似，使用时要注意潜在的基因毒性杂质。

2015年~2023上半年FDA批准的6款钠盐药物

2015年~2023上半年FDA批准的6款甲磺酸盐药物

硫酸盐、琥珀酸盐的使用频率并列第四。 盐酸盐、钠盐或磺酸盐不成功时，还可尝试硫酸盐、琥珀酸盐。硫酸酸性较强，可与一些碱性较弱的药物成盐，改善药物理化性质。琥珀酸在日常生活中广泛应用于调味品，在医药上还具有抗痉挛、祛痰和利尿作用。

2015年~2023上半年FDA批准的5款硫酸盐药物

2015年~2023上半年FDA批准的5款琥珀酸盐药物

马来酸盐、富马酸盐的使用频率并列第五。 马来酸和富马酸是一对顺反异构体，二者为有机酸，其形成的有机酸盐溶解度要低于无机酸盐，但吸湿性小于无机酸盐。

2015年~2023上半年FDA批准的4款马来酸盐药物

2015年~2023上半年FDA批准的4款富马酸盐药物

醋酸盐、磷酸盐的使用频率并列第六。 醋酸是日常生活中常用到的酸，安全性已得到充分验证，醋酸是弱酸，可与碱性较强的药物成盐。磷酸是中强酸，可与游离碱药物成盐，提高溶解度，降低吸湿性。

2015年~2023上半年FDA批准的3款醋酸盐药物

2015年~2023上半年FDA批准的3款磷酸盐药物

枸橼酸盐的使用频率排名第七。 枸橼酸又称为柠檬酸，是日常食物中的常见成分，也是体内循环的重要中间产物，因而可应用于药物成盐。

2015年~2023上半年FDA批准的2款枸橼酸盐药物

还有一些其它类型的盐被使用。 乳酸、酒石酸、樟脑磺酸、马尿酸、氢溴酸等也可与游离碱药物成盐。此外，个别药物还可以制成混合盐。

2015年~2023上半年FDA批准的其它盐类药物

特殊的阳离子盐——葡甲胺盐。

2015年~2023上半年FDA批准的特殊阳离子盐药物

药物成盐有着诸多优点，但盐型筛选在药物研发的不同阶段有着不同的要求。在早期非临床研究阶段，若游离药物暴露量已达要求，则没有必要开发盐型。在药物后期开发中，也是优先开发游离形式，以便快速推进药物上市，之后再继续进行盐型研究，以延长药物的生命周期。但若是一开始药物的物理化性质就达不到成药性要求，则需要对药物进行系统的盐型筛选，找到最佳盐型。