ASPL在应激颗粒的组装与解体中扮演关键角色，揭示生物调节新机制

应激颗粒是像液滴一样的蛋白质中心，暂时保护脆弱的RNA免受毒素等细胞应激的影响。VCP是一种对分解应激颗粒至关重要的蛋白质，并且与神经退行性疾病相关。然而，VCP有一个蛋白质伙伴ASPL，其具体作用直到现在仍不明确。

圣犹达儿童研究医院的科学家发现，ASPL通过促进VCP磷酸化来调节应激颗粒的分解。他们还发现，ASPL在不依赖VCP的情况下促进应激颗粒的组装，通过稳定核心应激颗粒蛋白之间的相互作用。

这些发现发表在Science Advances上，为应激颗粒和神经退行性疾病之间的关系提供了重要的见解。

应激颗粒受到严格调控，只在热应激或感染等情况下形成，并在应激解除后解体。VCP等蛋白质的突变可能会破坏这一循环，导致蛋白质异常积累，进而引发一种叫做多系统蛋白病的疾病。

“VCP 突变在多系统蛋白质病患者中被发现，包括肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆和佩吉特骨病，” 负责作者蒙迪拉·昆杜（Mondira Kundu），医学博士，哲学博士，圣犹大细胞与分子生物学系说。“虽然 VCP 具有多种功能，但其解散 RNA-蛋白复合物（如应激颗粒）的能力受到致病突变的影响。”

ASPL、VCP 和 ULK 协同作用以分解应激颗粒

在发现 VCP 和 ASPL 与 ULK 互作后，ULK 是另一个调节应激颗粒解散的蛋白，昆杜和她的团队决定深入研究这种关系。

“ULK 调节应激颗粒的动态变化，因此我们想知道 ASPL 是否也通过与 ULK 或 VCP 的相互作用参与其中，”昆杜说。

团队发现 ASPL 是 ULK 执行其功能所必需的，而这个功能是指 VCP 的磷酸化（即添加磷酸基团）。磷酸化触发 VCP 从应激颗粒中去除关键的应激颗粒蛋白 G3BP，导致它们解聚。 如果没有 VCP 的磷酸化，应激颗粒就会一直存在。

这些发现与多系统蛋白病症期间发生的情况是一致的。

“某些致病性VCP突变体与ASPL和ULK的相互作用不如正常情况好，同时也存在应激颗粒解体的缺陷，”Kundu解释说。“恢复VCP的磷酸化可以使解体恢复，这表明这些突变体降低了VCP与ASPL的结合以及ULK的后续磷酸化。”

ASPL单独发挥作用帮助组装应激颗粒

在一个令人惊讶的转折中，研究人员还观察到ASPL的过表达显著增加了应激颗粒的形成。去除ASPL后，应激颗粒变得更小，形成速度也更慢。这表明ASPL在应激颗粒的组装中起着重要作用。但ASPL的这一功能并不涉及VCP，因此，研究人员开始探讨ASPL如何在不依赖VCP的情况下促进应激颗粒的形成。

“我们创建了一个表达无法与VCP结合的ASPL版本的细胞系，发现这些细胞在颗粒组装上没有问题，但解体表现不佳，”Kundu说。“这表明ASPL促进了应激颗粒的组装，而ASPL与VCP的相互作用对高效解体至关重要。”

研究人员发现这一机制与 G3BP 有关。

昆杜解释道：“去掉 ASPL 后，应激颗粒成分之间的相互作用减少了，从而降低了应激颗粒形成的概率。” “荧光恢复实验表明，ASPL 会改变 G3BP 与其他蛋白质的相互作用，导致没有 ASPL 的网络变得不够稳定。”

这些发现为科学家对应激颗粒调控的理解增添了新的细节，扩展了调控这一过程的机制，并突出了潜在的疾病途径。

昆杜说：“一个关键问题是，是否通过 ASPL 破坏 ASPL–VCP 的相互作用，能够模拟多系统蛋白病。” “这是目前最大的缺失环节，也是我们正在研究的方向。”

更多信息： Gautam Pareek 等，ASPL 将应激颗粒的组装与 VCP 介导的解组装结合，科学进展（Science Advances）（2025）。 数字对象标识符（DOI）：10.1126/sciadv.ady3735