中国科学家新发现：肿瘤逃脱治疗的原因找到了！为克服治疗耐药性开辟新思路

2025年的诺贝尔生理学或医学奖授予了在外周免疫耐受机制研究取得重要突破的三位科学家。他们的一个关键发现是识别了免疫系统的“安全卫士”——调节性T细胞（Treg细胞）。这种细胞能阻止免疫细胞攻击我们自身的身体，防止过度免疫对组织产生破坏。对Treg细胞的认识为自身免疫性疾病治疗研究提供了重要的理论基础。

图片来源：123RF

但近些年一些研究也表明，Treg细胞并非在所有情况下都会扮演“好人”的角色。例如在肿瘤的微环境中，Treg细胞是最主要的免疫抑制细胞之一，能够帮助肿瘤逃脱免疫治疗，促进肿瘤存活和发展。然而，Treg细胞究竟如何介导这一作用尚不清楚。

最近，徐州医科大学吕凌教授团队联合南京医科大学第一附属医院在《细胞》发表的新研究揭开了其中的谜团。研究团队发现，肿瘤代谢产生的氨不仅不会伤害Treg细胞，反而会成为Treg细胞的代谢来源。受此作用，Treg细胞能够持续生存并发挥免疫抑制作用。这一发现为克服肿瘤免疫治疗耐药性开辟了全新的思路。

研究中，作者首先分析了癌细胞的转录、代谢等信息，尤其是揭示肿瘤内部不同区域的基因表达和代谢物分布情况。他们发现，肿瘤一些区域呈现出高水平谷氨酰胺分解的特征。谷氨酰胺是肿瘤细胞偏爱的能量来源，在分解过程中会释放出氨这种副产物。

而在氨水平高的区域，往往会富集大量的Treg细胞，但是具有抗肿瘤活性CD8+和CD4+的效应T细胞数量锐减。而后续分析显示，在Treg富集的区域，尿素循环的效率很低，这使得谷氨酰胺分解产生的氨得以大量积累。但这也带来了另一个问题，氨本身是有细胞毒性的，但为何Treg细胞能安然无恙，而效应T细胞大量减少呢？

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究者发现，Treg细胞具有适应高浓度氨的双重机制。

一方面，Treg可通过激活尿素循环关键酶ASL，有效降低细胞内氨水平，从而抵抗氨毒性并维持细胞存活。其中，SRC3-STAT3信号轴选择性激活与氨代谢密切相关，这是其他T细胞所不具备的能力。

另一方面，Treg细胞会将尿素循环中间代谢物——鸟氨酸导向多胺合成通路，并最终驱动产生精胺。精胺能直接结合并激活Treg细胞内的一个关键转录因子——过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），并上调了线粒体呼吸链多个复合物蛋白的转录水平，最终导致能量分子ATP产量大增。

研究还发现，抗PD-1治疗诱导肿瘤细胞死亡后，可通过转氨反应进一步释放氨。这实际会反过来强化肿瘤局部Treg细胞的免疫抑制功能，促进免疫治疗耐受。

在多个肿瘤模型中，作者发现通过抑制氨生成的关键代谢酶可以降低肿瘤的氨水平，从而削弱Treg的免疫抑制作用。同时，这一策略也能增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。

这项新研究为癌症免疫治疗带来了全新的视角和策略。未来，科学家或许可以通过开发清除氨的药物，或靶向尿素循环关键酶来抑制Treg细胞，减少治疗耐受的发生。

参考资料：

[1] Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.034

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