肿瘤免疫破局新思路！从抗体到小分子，LAG-3靶向疗法开辟新赛道

编者按：近年来，针对PD-1与CTLA-4等免疫检查点的免疫疗法已经改写了癌症治疗的格局。与此同时，针对LAG-3等新兴检查点的疗法探索也在加速，科学家们正在开发相应的抗体以及靶向小分子抑制剂，从而为更广泛的癌症患者带来生存希望。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴推进癌症等疾病的创新疗法开发，加速造福病患。

作为肿瘤治疗的重要策略，免疫检查点阻断疗法已在多种癌症类型中展现出临床获益，帮助患者改善生存状态。当下，科学家在积极探索不同的免疫检查点靶点，以期帮助更广泛的患者群体。其中，淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）因其在免疫抑制中的关键作用，成为极具前景的治疗靶点。

LAG-3是一种细胞表面抑制性受体。作为免疫检查点蛋白，LAG-3主要在抗原刺激后的CD4⁺和CD8⁺ T细胞上诱导表达，且表达水平越高，其免疫抑制力也越强。在病毒和细菌等抗原的长期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受体会在这些T细胞表面持久表达，导致这些细胞的耗竭。

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LAG-3在多种实体瘤的肿瘤浸润淋巴细胞中高表达，如结肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌和胰腺癌。临床前研究显示，抑制LAG-3可能恢复耗竭T细胞的效应功能，并可能促进抗肿瘤反应。并且相较于单独阻断，同时阻断LAG-3与PD-1等其他免疫检查点可以在多种癌症模型中获得更强的抗肿瘤反应。例如在一项临床试验中，抗LAG-3与抗PD-1单克隆抗体联合治疗转移性黑色素瘤患者，其中位无进展生存期达到10.2个月，显著优于单用抗PD-1疗法的4.6个月。

美国FDA于2022年批准了抗LAG-3抗体药物relatlimab与抗PD-1抗体Opdivo（nivolumab）组成的联合疗法Opdualag上市，用于治疗转移性黑色素瘤。Relatlimab也成为FDA批准的首款抗LAG-3抗体。

目前，LAG-3靶向疗法仍主要依赖单克隆抗体这类大分子药物。与此同时，科学家们也在探索小分子LAG-3抑制剂的可能性。相对来说，小分子药物具有口服生物利用度高、肿瘤组织渗透性更好、药代动力学易于优化、给药方案灵活等潜在优势。

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在一项近期研究中，研究团队筛选出一种可与LAG-3蛋白直接结合的新型候选小分子。分析显示，该分子能有效阻断LAG-3与其配体MHC-II的相互作用，有着很强的LAG-3抑制活性。

在癌细胞实验中，该分子可显著提升干扰素-γ的分泌水平，并增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。此外，初步的药代动力学与安全性评估展现出良好的开发潜力和安全性。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。

如今，靶向LAG-3的疗法发展正迈向一个更多元的新阶段。抗体联合疗法的获批验证了靶向LAG-3的临床价值，而小分子抑制剂的探索则为该领域注入了新的动能。期待随着更多后续研究的推进，更多LAG-3相关疗法将为癌症患者带来新的治疗选择。

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