三生万物！SPP1+ 巨噬细胞为何成为热点？

肿瘤免疫治疗突飞猛进，但一个核心矛盾始终存在：为什么有些患者对免疫检查点抑制剂或CAR-T疗法效果显著，而有些患者却几乎无效？科学家不断寻找背后的关键角色。以往侧重于静态地研究肿瘤，如今的思路转向“以动制动”，即利用免疫系统强大的监视能力来对抗肿瘤。在这一背景下，对肿瘤微环境中关键免疫细胞亚群的深入研究变得至关重要。我们今天谈谈，SPP1+肿瘤细胞和SPP1+巨噬细胞，尤其是后者。

2025年9月，中山大学张常华团队与合作者在Nature杂志发表题为SPP1 is required for maintaining mesenchymal cell fate in pancreatic cancer的研究论文。该研究发现，上皮型胰腺癌细胞分泌的SPP1蛋白是维持间质型细胞生存的关键。晚期胰腺癌患者血浆中的SPP1水平显著升高，预示其与病情恶化息息相关，并通过体内外实验阐明其分子机制和转化价值。

无独有偶。2025年10月，北大肿瘤医院沈琳团队发表在Cancer Research期刊发表题为SPP1 Drives Colorectal Cancer Liver Metastasis and Immunotherapy Resistance的研究论文。该研究通过体内外连续传代筛选出高转移性结肠癌细胞，并结合RNA-seq以及公共数据库分析发现，SPP1是唯一在结肠癌肝转移样本中持续高表达基因。高SPP1水平与晚期T/N分期、不良预后显著相关；SPP1高表达区域伴随CD8+ T 细胞浸润减少、CAFs与巨噬细胞增多。

我们一直说，肿瘤免疫的主角有两个，一个是肿瘤，一个是免疫。以上研究都是关注肿瘤本身产生的SPP1蛋白。SPP1在人类中由SPP1基因编码，生理条件下主要在骨骼中表达，因此又称OPN。在骨重塑、免疫、趋化、细胞活化和凋亡上有作用，并与许多病理过程如肿瘤发生、炎症、缺血和免疫应答等有关。

2023 年 8 月，Science杂志发表题为CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers的论文。研究发现，肿瘤相关巨噬细胞中CXCL9表达较高的患者，其临床预后远好于SPP1基因表达较高的患者。当肿瘤微环境CXCL9与SPP1比例较高时，肿瘤微环境中其他基因的表达程序也显示出类似的抗肿瘤倾向；另一方面，低CS比率总是伴随着整个肿瘤微环境的促肿瘤基因表达特征。这可能是SPP1+巨噬细胞研究最经典的文章！其中涉及的肿瘤类型是HNSCC。

当时我们做了评论：该研究基于数据分析展开，鉴定出了巨噬细胞相关基因CXCL9与SPP1表达与临床预后的关系，同时阐释两个基因表达比例作为临床标志物，用作肿瘤治疗预后的标志物。但是，该研究主要是针对HNSCC展开的，是否在其他类型的肿瘤中也具有类似的作用，有待确认。直观上说，两个基因表达即可决定肿瘤微环境抗肿瘤和抑肿瘤属性，还需要多肿瘤类型、多样本中的更多验证。

2024年9月，上海九院口腔颌面头颈肿瘤科张建军团队等在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志发表题为SPP1+ macrophages promote head and neck squamous cell carcinoma progression by secreting TNF-α and IL-1β的研究论文，阐明SPP1+巨噬细胞在HNSCC中的作用机制，发现其通过分泌TNF-α和IL-1β促进肿瘤进展。该研究进一步确证SPP1+巨噬细胞的促肿瘤特征。

前列腺癌是男性常见恶性肿瘤，晚期往往发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），而免疫检查点抑制剂对mCRPC患者无效。2024年12月，Nature杂志发表题为Evolution of myeloid-mediated immunotherapy resistance in prostate cancer的研究论文。该研究发现，mCRPC中存在一群特定的肿瘤相关巨噬细胞，即SPP1 TAMs。这群细胞与免疫治疗抵抗密切相关，其机制涉及抑制腺苷A2A受体。

SPP1+巨噬细胞与肝癌的研究，10.3389/fimmu.2025.1528103

SPP1+巨噬细胞与结直肠癌的研究，10.1016/j.gendis.2024.101340

SPP1+巨噬细胞既与肿瘤免疫和免疫治疗相关，也跟非肿瘤疾病密切相关。2023年2月，Cell Reports杂志上发表题为Platelet-instructed SPP1 macrophages drive myofibroblast activation in fibrosis in a CXCL4-dependent manner+的研究论文。研究发现，以表达Spp1、Fn1和Arg1为标志的促纤维化巨噬细胞（即SPP1+巨噬细胞)，在器官损伤后表达增加；血小板来源的趋化因子CXCL4可以促纤维化Spp1巨噬细胞分化；Cxcl4的缺失可抑制促纤维化Spp1巨噬细胞的分化，并减轻心脏和肾脏损伤后的纤维化。

综上所述，SPP1⁺巨噬细胞作为近年来肿瘤免疫微环境研究中的新兴焦点，已展现出极高的科学价值与临床转化潜力。我们可以从基础机制、临床关联、跨瘤种普适性、治疗干预潜力和国家自然科学基金（国自然）申报视角五个维度，对其作为国自然研究热点的价值进行系统整理、评价与预测。

一、基础科学价值。①突破传统M1/M2二分法：SPP1⁺巨噬细胞代表一类具明确促肿瘤、促纤维化、免疫抑制功能的TAM（肿瘤相关巨噬细胞）亚群，与CXCL9⁺抗肿瘤巨噬细胞形成对比（Science, 2023）。这种基因表达比例（如CXCL9:SPP1比）定义的功能极性，为理解巨噬细胞异质性提供了新框架。②跨组织保守性：在肿瘤（胰腺癌、结直肠癌、HNSCC、前列腺癌、肝癌）和非肿瘤疾病（心肾纤维化）中均发现SPP1⁺巨噬细胞促病理作用（Cell Reports, 2023），提示其可能是一种进化保守的细胞类群。国自然契合点：符合“细胞命运决定”“免疫微环境动态调控”“器官纤维化与肿瘤共通机制”等优先发展领域。

二、临床转化价值。①强预后相关性：多项研究均表明，SPP1高表达（无论来自肿瘤细胞或巨噬细胞）与晚期分期、转移（如结肠癌肝转移）、免疫治疗抵抗（mCRPC、HNSCC）及不良生存显著相关。②预测标志物：血浆SPP1水平可作为液体活检标志物（中山大学，2025）；SPP1⁺ TAMs在空间转录组/单细胞测序中可被精准识别；靶向SPP1或其下游通路（如A2AR、TNF-α、CXCL4）已有初步策略。③免疫治疗耐药机制：在对PD-1/PD-L1抑制剂普遍耐药的冷肿瘤（如胰腺癌、mCRPC）中，SPP1⁺ TAMs构成免疫抑制屏障，是肿瘤从冷到热转换的关键障碍。✅ 国自然契合点：契合“肿瘤免疫治疗耐药机制”“新型生物标志物开发”“精准医学”等重点方向。

三、跨瘤种普适性。目前已在以下癌种中验证SPP1⁺巨噬细胞的作用：胰腺导管腺癌、结直肠癌（尤其肝转移）、头颈鳞癌、前列腺癌和肝细胞癌，可能扩展至乳腺癌、卵巢癌等富TAM肿瘤。这种多癌种一致性极大提升其作为通用靶点的研究价值，避免陷入单一癌种的局限性。当然，很容易陷入Me-Too研究的困境。

四、国自然申报优势以及热点契合度分析。特别提示：2025–2026年国自然指南中，肿瘤微环境、髓系免疫细胞、免疫治疗耐药和器官纤维化均为重点支持方向。SPP1⁺巨噬细胞恰好处于这些热点的交汇点。

五、研究方向预测（可用于课题设计）。①机制深化：SPP1⁺ TAMs的起源（单核来源？组织驻留？），转录调控网络（如BATF3、MAFB、KLF4等是否驱动SPP1表达？），与 T 细胞、CAFs、血小板的互作机制（如CXCL4-SPP1轴）。②干预策略：抗SPP1的中和抗体/小分子抑制剂联合免疫，靶向SPP1⁺ TAMs重编程（如A2AR拮抗、TNF-α阻断），利用CXCL9:SPP1比值指导个体化免疫治疗。③拓展疾病谱：在自身免疫病、慢性感染、衰老相关炎症中是否也存在致病性SPP1⁺巨噬细胞？

因此，SPP1⁺巨噬细胞是瘤免疫与微环境研究中极具潜力的明星亚群。不仅具有坚实科学基础和广泛的临床关联，更具备跨疾病、跨技术平台的研究延展性。对于国自然项目申报而言，围绕SPP1⁺巨噬细胞开展机制-标志物-干预三位一体的研究，高度契合“面向人民生命健康”的战略导向，有望在面上项目、青年基金甚至重点项目中脱颖而出。

建议申报关键词组合：肿瘤相关巨噬细胞 / SPP1 / 免疫治疗抵抗 / 肿瘤微环境 / 单细胞转录组 / 髓系免疫抑制 / CXCL9:SPP1极性 / 器官纤维化