中药提取物四氟化铵揭示新药发现的潜在秘密

由香港理工大学应用生物与化学技术系副教授高志斌教授领导的研究团队发现了来自中药泽泻的化合物四氟化铵（tetrandrine）的关键作用机制。他们的研究为病毒感染以及阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的创新治疗开辟了新途径。

研究结果已在自然通讯上发表，论文标题为“四氟化铵通过LIMP-2依赖和鞘氨醇介导的机制调节NAADP介导的钙信号传导。”

研究团队利用专门设计的光亲和探针和其他先进工具来可视化四氟化铵的细胞靶点，发现四氟化铵可以靶向LIMP-2，从而改变溶酶体内钙的释放。

四氢呋喃，一种从传统中药（TCM）泽泻中分离出的化合物，在之前的研究中显示出对抗埃博拉病毒感染的潜力。然而，其确切的作用机制仍然不清楚。

来自香港理工大学（PolyU）的研究人员发现，四氢呋喃通过阻断鞘氨醇的运输——一种对细胞信号传导至关重要的脂质分子——并抑制钙通道，从而发挥作用。他们的研究首次揭示了四氢呋喃的关键机制，为药物研发和疾病治疗开辟了新的方向。

四氢呋喃以其强大的抗病毒、抗炎和抗癌特性而闻名。研究显示，它能抑制烟酰酸腺苷二磷酸（NAADP）介导的钙离子外流，从而抑制埃博拉病毒的活跃性。

科学家们长期以来认为，四氢呋喃通过直接阻断钙通道及其释放的钙来引发其药理活性，而钙是细胞功能和生理的关键调节因子，包括免疫反应、代谢、大脑和神经元功能以及病毒复制。

他们发现，四氢呋喃并不是直接靶向钙通道，而是与溶酶体内膜蛋白类型-2（LIMP-2）结合，LIMP-2位于细胞的代谢中心——溶酶体，并阻止鞘氨醇的释放。

研究小组进一步发现，细胞内鞘氨醇的数量控制着钙通道的活性：释放的鞘氨醇越少，细胞内进入的钙也就越少。

通过这一发现，研究人员提出四氢呋喃可以用于干扰对病毒（如埃博拉病毒和COVID-19）生存和复制至关重要的过程，通过靶向LIMP-2来改变溶酶体钙的释放。

这些发现重要地突出了与溶酶体相关的机制，成为药物发现的新前沿，为治疗因钙失衡引起的疾病提供了新的策略，包括阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病，以及某些转移性癌症。

科教授说：“这是首次揭示LIMP-2在钙信号传导中的作用。从细胞生物学的角度来看，我们的研究揭示了一个全新的NAADP调控钙信号传导途径，通过LIMP-2和神经酰胺的作用。从抗病毒治疗的角度来看，该研究已将LIMP-2确定为四氢呋喃治疗埃博拉病毒感染的关键靶点，并在其他抗病毒治疗中也有更广泛的应用。”

在研究四氮唑（tetrandrine）的生物机制时，研究团队开发了一种结合光亲和标记探针和多组学分析的技术平台。这个平台不仅推动了天然产物生物学的研究，还帮助研究人员识别其他天然化合物的分子靶点，特别是那些源自中医的化合物。

通过把现代分析技术和中医结合，这使得天然产物的使用更加现代化，并扩大了它们在对抗最棘手疾病时的治疗潜力，支持新药的研发。

这项研究重新定义了像四氮唑这样的天然化合物在现代治疗中的应用。

更多信息： Wing-Cheung Chan 等，四氢吡啶通过依赖于 LIMP-2 和鞘氨醇的机制进行调节 NAADP介导的钙信号传导，《自然通讯》（2025）。 数字对象标识符（DOI）：10.1038/s41467-025-61565-9