Nat Commun丨徐涛/刘会生/李总红/林浩鹏/郭艳英团队联合揭示PKM1调控PEP代谢促进干细胞

代谢重编程是干细胞分化和功能成熟的关键环节。在糖尿病细胞治疗领域，如何获得功能成熟、能精准响应葡萄糖刺激并分泌胰岛素的人干细胞来源β细胞（SC-β细胞），是当前面临的主要挑战。尽管现有分化方案已能产生胰岛 β 样细胞，但其葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）能力仍远逊于原生胰岛 β 细胞。先前研究发现上游糖酵解步骤存在瓶颈，但具体代谢缺陷机制及其对功能成熟的影响尚不明确。

2025 年 12 月 23 日， 广州医科大学 / 广州国家实验室徐涛院士 /刘会生研究员 /李总红副研究员 /林浩鹏教授 联合 新疆维吾尔自治区人民医院郭艳英教授团队 在 Nature Communications 杂志上发表了题为

Restoration of PKM1 improves functional maturation of human stem-cell derived-β cell by regulating PEP metabolism

代谢缺陷定位：PEP在SC-β细胞中异常积累

作者首先通过对 SC- 胰岛（ SC-islets ）进行葡萄糖示踪 代谢组 学分析，发现与小鼠胰岛相比， SC- 胰岛在基础（低糖）状态下，糖 酵 通路下游代谢物 PEP 和丙酮酸的水平显著升高，而 ATP 生成减少。这提示葡萄糖代谢的紊乱起源于PEP下游的代谢失调。

PEP积累导致功能“预激活”并阻碍转录成熟

进一步的细胞功能实验表明， SC-β 细胞对 PEP 上游代谢物的刺激反应微弱，提示存在 PEP 下游的代谢阻塞。更重要的是，研究发现SC-β细胞在基础状态下就表现出异常升高的基础胞吐活性和钙内流，导致其对后续葡萄糖或代谢物刺激的动态响应范围变窄，处于一种“预激活”状态。

通过单细胞 转录组 测序分析，研究人员发现外源性 PEP 处理会下调 SC-β 细胞中与胰岛素分泌、 TCA 循环和氧化磷酸化（ OXPHOS ）相关的关键基因表达，同时上调与神经元系统（不成熟特征）相关的钙信号通路基因。这表明 PEP 的积累不仅直接干扰电生理响应，还通过重塑转录程序阻碍细胞向成熟表型分化。

根源探明：SC-β细胞中PKM1表达严重缺失

通过对糖酵解酶的分析，团队发现 SC-β 细胞中负责将 PEP 转化为丙酮酸的关键酶 ——PKM1 的基因和蛋白 表达水 平极低（相对于小鼠或人类原生胰岛），而 PKM2 的表达相对较高。相应的， SC- 胰岛中的丙酮酸激酶（ PK ）总活性也显著降低。这表明， PKM1 的缺失是导致 PEP 代谢受阻、进而积累的根本原因。

功能恢复：恢复PKM1表达可逆转缺陷并促进成熟

为了验证这一假设，研究团队在 SC-β 细胞中过表达了 PKM1 。结果显示：

1 、代谢水平： PKM1 过表达有效降低了基础 PEP 和丙酮酸水平，恢复了其葡萄糖刺激下的动态变化。 2 、转录水平：单细胞测序分析表明， PKM1 过表达逆转了 PEP 诱导的不利转录程序，上调了 β 细胞身份基因、胰岛素分泌相关基因以及 TCA 循环 /OXPHOS 通路基因。 3 、功能水平： PKM1 过表达的 SC-β 细胞表现出增强的葡萄糖刺激钙响应、耗氧率、胞吐和胰岛素分泌能力。这种改善主要是通过降低异常升高的基础胰岛素分泌，从而扩大葡萄糖刺激下的分泌倍数来实现的。

该研究构建了一个清晰的机制模型：在SC-β细胞中，PKM1的缺失→导致PEP代谢障碍并积累→通过残留的PKM2活性在KATP通道附近产生局部ATP，引起基础钙内流和胞吐增加（“预激活”）→异常的钙信号和代谢状态抑制了TCA/OXPHOS等成熟相关基因程序，同时诱导不成熟基因特征→最终导致GSIS功能响应范围变窄和成熟受阻。而恢复 PKM1 可打破这一恶性循环，通过纠正 PEP 代谢和转录重编程，促进 SC-β 细胞的功能成熟。

这项研究不仅首次明确了PEP积累作为SC-β细胞功能成熟关键检查点的地位，还鉴定出PKM1是调控这一过程的核心分子。这为优化干细胞定向分化为功能成熟的 β 细胞提供了全新的代谢编程靶点，对推动基于干细胞的糖尿病细胞替代治疗具有重要理论指导意义。

广州医科大学 / 广州国家实验室徐涛院士 / 刘会生研究员 / 李总红副研究员 、新疆维吾尔自治区人民医院郭艳英教授 为该论文的共同通讯作者， 广州医科大学生物医学工程学院林浩鹏教授 为论文 第一作者 ， 其它 作者参与 本 论文工作 并提供重要帮助和支持 。

招聘：

林浩鹏课题组 （广州医科大学生物医学工程学院）长期致力于新型工程化人胰岛类器官的构建和糖尿病细胞治疗转化研究，以及高通量单细胞质谱技术开发。课题组负责人林浩鹏 教授 在干细胞衍生胰岛类器官功能成熟研究方面取得系列成果，发表于 Nature Communications, Cell Reports, Diabetes 等国际知名期刊 ， 主持国家自然科学青年基金 ， 以骨干成员参与广州国家实验室 专项等 项目。为持续推进相关领域的前沿研究，团队现诚聘博士后研究人员，具体信息如下：

1. 年龄要求 ： 35 周岁以下，获得博士学位不超过 3 年。

2. 科研经历 : 具 备以第一作者身份发表学术论文的经历 。

3. 专业背景 : 优先 考虑 干细胞分化或 工科方向，尤其是具有编程能力、人工智能方向或质谱技术相关经验的候选人。

4. 语言能力 : 具备较强的英文阅读与科研写作能力。

研究方向 :

单细胞质谱与空间质谱 技术开发。

新型 工程化类 器官的构建与细胞治疗的转化研究。

博士后聘期为 2 年或 3 年，学校提供年薪 33 万元及以上的综合待遇。

对考核优秀者，年薪最高可达 48 万元。

出站后留在广州市工作者，可申请广州市 30 万元以上的安家补贴，并可叠加各类人才引进安家支持政策。

简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67635-2

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！