Commun Biol丨肿瘤的“远程代谢调控”：肿瘤分泌因子远程驱动肝脏维生素 A 富集脂滴的异常积累

癌症并非仅限于原发灶的局部病变，而是一种具有系统性影响的全身性疾病。 越来越多的研究表明， 肿瘤细胞可通过释放信号分子，在 尚未发生转移的 远端器官（如肝、肺 等 ）中提前 “重塑”微环境 ， 构建利于 肿瘤扩散和定植 的预转移微环境。 其中，肿瘤分泌的外泌体及相关分子被认为是介导这一远程调控 过程 的重要载体，并可引发肝脏脂质代谢的显著异常 。

尽管肿瘤诱导的远端器官系统性“预调控”近年来受到广泛关注，尤其是脂质代谢重塑被认为是驱动癌症进展的重要机制 之一 ，但肿瘤如何在分子 与代谢 层面重塑远端器官的代谢状态仍 存在相当的未知 。其核心挑战在于： 脂质种类 高度复杂、 空间 分布 异质性 显著 ， 亟 需一种 研究手段 能够 同时兼顾高空间分辨率与高化学特异性，从而对组织中代谢物的空间分布进行精细刻画， 为 系统性代谢调控机制的深入理解 提供支持 。

图 1. SRS 显微成像发现 肿瘤诱导的肝脏 脂质 及维生素 A 代谢 异常

近日，浙江大学 生物医学工程与仪器科学学院Hyeon Jeong Lee（李炫祯）研究员 团队联合武汉大学、浙江大学医学院附属第一医院，在Communications biology发表题为Tumor-secreted factors induce aberrant accumulation of vitamin A–enriched lipid droplets in the liver的研究 论文。该研究通过超光谱受激拉曼散射成像技术（ Stimulated Raman scattering microscopy, SRS ） ，在肝脏组织中进行亚细胞分辨率的脂质组分成像，揭示了远端肿瘤可通过细胞外囊泡介导肝脏脂滴中酯化维生素A（ Vitamin A ester, or retinyl ester ）的异常富集，并鉴定肿瘤来源外泌体中的脂肪酸结合蛋白5（ FABP5 ）为关键效应分子。

研究团队以 三阴性乳腺癌 原位移植 小鼠模型 为研究 对象 ，对 远离 肿瘤种植部位 的 肝脏 组织 进行 SRS 成像 与 分子光谱分析 。结果 发现 ，与对照组相比， 肿瘤负荷小鼠的肝脏中 出现了 大量 异常积累的 脂滴。更 为 重要的是，这些脂滴 的拉曼光谱 在 1 595 cm -1 处呈现出高度 特异的 特征峰 。 通过 对多种脂类 相关代谢分子 的系统性筛查 ， 研究团队确认该 特征峰 源自 维生素 A 分子中共轭 C=C 化学键 的振动模式，从而在组织原位水平实现了对维生素 A 代谢物的高特异性识别 。 值得 注意 的是， SRS 技术对维生素 A 的检测灵敏度显著高于 其他 脂肪酸信号，其共轭双键结构产生的拉曼信号强度约为普通脂肪酸的 50 倍 。这一特性 使研究团队能够在复杂组织背景中，以亚微米空间分辨率 及高化学特异性的 精准成像维生素 A 分布 ，为脂质代谢相关细胞器（如脂滴）的 分子 表征提供了新 的光谱 学 特征。

为验证肝脏中异常维生素 A 富集是否由肿瘤分泌分子介导，研究人员进一步构建了 Rab27a 敲除的肿瘤模型，该模型中肿瘤细胞外泌体 的 分泌 能力 显著受限。结果显示，携带该类肿瘤的小鼠其肝脏脂滴数量及脂质 / 维生素 A 代谢状态明显恢复至接近正常水平 ，证明了肿瘤外泌体通过系统性信号传导重塑远端肝脏脂质与维生素 A 代谢的关键作用。

为进一步验证肿瘤远程代谢调控 的分子机制 ，研究团队结合临床样本分析与细胞模型实验进行了系统验证。基于乳腺癌患者血清外泌体的蛋白质组学数据分析， 发现 FABP5 在肿瘤相关外泌体中显著富集 。 在细胞模型中，敲低肿瘤细胞中的 FABP5 可显著削弱其外泌体诱导肝细胞 维生素 A 摄取及 积累能力。 同时，临床数据库分析 显示， FABP5 在侵袭性较强的三阴性乳腺癌中显著高表达，并与患者不良预后密切相关 ，从而 在临床样本层面支持了动物实验 所揭示的分子 机制。

为验证该机制是否具有普遍性，研究团队进一步分析了 KPC 胰腺癌小鼠模型。结果显示，胰腺癌荷瘤小鼠的肝脏同样出现了脂质和维生素 A 的显著异常积累。进一步分析发现，能够诱导肝脏维生素 A 富集的多种癌细胞，其细胞本身及分泌的外泌体中 FABP5 水平均显著升高，提示 FABP5 介导的远程代谢调控并非单一癌种 的特征 ，而 可能 是一种具有普遍性的肿瘤系统性 调控宿主代谢 机制。

作用机制示意图 。 FABP5 作为肿瘤来源细胞外囊泡中的关键货物分子，诱导肝脏对脂质及维生素 A 的摄取与蓄积

总体而言，该工作展示了 SRS 显微成像在复杂组织中解析代谢 物 空间分布 的独特优势， 并为 肿瘤 与 宿主 之间的系统性互作 研究提供了新的研究范式。相关发现为基于代谢特征的癌症诊断、 转移 风险 预测、 疗效评估及干预策略 提供了 新的 潜在 代谢通路 和分子靶点 ，对脂质代谢、肿瘤微 / 宿主 互作及癌转移机制研究 提供 了启示 。

原文链接： https://www.nature.com/articles/s42003-025-09404-x

制版人：十一

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