Cell子刊：中山大学邓艳红/张剑威团队揭示结直肠癌免疫治疗新靶点——CTSD

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

靶向 PD-1 和 PD-L1 的免疫检查点阻断（ICB）疗法已展现出持久的疗效，目前在多种癌症类型的治疗中占据主导地位。然而，仅有约 15% 微卫星不稳定性高（MSI-H）或肿瘤突变负荷高（TMB）的结直肠癌（CRC）患者对抗 PD-1/PD-L1 疗法有响应。其余 85% 微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者对当前的免疫疗法敏感性有限。因此，识别结直肠癌（尤其是 MSS 型结直肠癌）中未知的免疫逃逸和耐药机制，至关重要。

2026 年 1 月 2 日，中山大学附属第六医院邓艳红、张剑威等在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Cathepsin-D-mediated MHC class I degradation contributes to immune evasion in colorectal cancer 的研究论文。

该研究表明，组织蛋白酶 D（ Cathepsin-D， CTSD）介导的 MHC-I 降解，有助于结直肠癌（尤其是微卫星稳定型结直肠癌）的免疫逃逸，而靶向 CTSD， 能够阻止免疫逃逸并增强抗 PD-1 的疗效。

微卫星稳定型（MSS）结直肠癌（CRC）通常被认为是一种免疫“冷肿瘤”，其对 PD-1 抗体单药治疗的响应有限，但其内在免疫治疗抵抗机制，目前仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队发现，组织蛋白酶 D（Cathepsin-D，CTSD）在微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）中高表达，并且对免疫治疗耐药性有显著影响。

从机制上来说，CTSD 作为一种蛋白酶，通过其催化结构域的轻链与主要组织相容性复合体 I 类分子（MHC-I）的 α2 结构域相互作用，促进 MHC-I 通过溶酶体途径降解，并阻碍其再循环至细胞表面。这种机制使肿瘤细胞免受细胞毒性 T 细胞介导的杀伤，并有助于免疫逃逸。

更重要的是，通过基因敲除或使用胃蛋白酶抑制剂 A 进行药理学抑制来降低 CTSD 的水平，能够阻止免疫逃逸并增强抗 PD-1 的疗效。

该研究的核心发现：

• CTSD 在结直肠癌中过表达，导致免疫逃逸和治疗耐药性；

• CTSD 通过溶酶体途径促进 MHC-I 的降解；

• CTSD 基因缺失或抑制，可阻断免疫逃逸并增强抗 PD-1 疗效。

这些发现表明，组织蛋白酶 D（CTSD）是微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）免疫逃逸的关键介导因子，而抑制 CTSD 与抗 PD-1 免疫疗法联合，能够阻止免疫逃逸并增强抗 PD-1 的疗效。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00607-X