JOH丨溶瘤病毒疗法——晚期肝癌治疗耐药困局的破冰者

编者按

尽管免疫联合疗法已为晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗带来重大进展，但仍有大部分患者无法完全缓解，最终因耐药问题导致肿瘤进展。在2026年伊始，JOH杂志发表了来自英国伦敦帝国理工学院医学院David J. Pinato教授的一篇评论文章，聚焦于《自然》杂志在2025年发布的HCC治疗领域的一项重要突破——由浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队主导的VG161溶瘤病毒疗法研究。该研究为破解晚期HCC耐药难题提供了新的思路与方向。

研究概述

VG161是一种经过工程改造的溶瘤性单纯疱疹病毒，通过删除病毒基因组的嗜神经ICP34.5区域来靶向肿瘤细胞，并能表达IL-12、IL-15、IL-15受体α链和一种PD-1/PD-L1阻断融合蛋白——这是一系列可能促进肿瘤免疫排斥和逆转T细胞耗竭的免疫信号组合。

这项I期研究评估了通过瘤内注射递增剂量的VG161在11名晚期HCC患者中的情况，随后是一个包含另外33名HCC患者的剂量扩展队列。注射后观察到活跃的病毒复制，并有证据表明在给药后48小时内出现自限性病毒血症。VG161的总体安全性良好，在剂量递增期间未出现剂量限制性毒性，治疗相关不良事件主要包括发热、低白蛋白血症、贫血和淋巴细胞减少。

在37名可进行疗效评估的HCC患者中，客观缓解率约为19%。对治疗前后系列影像学资料的回顾显示，应答患者出现肿瘤坏死，在某些病例中得到了组织学确认。有趣的是，根据影像学标准，患有多个肿瘤病灶的患者的非注射病灶也显示出显著的抗肿瘤反应证据，这突显了VG161治疗可能具有比单纯的局部溶细胞效应更广泛的免疫原性潜力。

通过对4名患者的样本进行单细胞RNA测序、B细胞和T细胞受体克隆性分析，对肿瘤微环境进行的配对表征显示，VG161注射后治疗诱导了T细胞、NK细胞和髓系细胞群体的深刻变化，有证据表明CD4+ CCR7+ 和CD8+ GZMH+ T细胞区室的克隆性增加，这支持了VG161的免疫原性作用机制。

通过利用27个治疗前肿瘤样本的转录组数据，研究人员能够鉴定出五个关键基因（SEZ6、AKR1C1、LILRA5、NCKAP5、SETD9），这些基因可能为识别更有可能从VG161中获益的患者亚群铺平道路。

专家点评

David J. Pinato教授

肿瘤免疫疗法的出现，为不可切除的晚期HCC患者的治疗带来了革命性变化。截至2025年，已有至少四种免疫联合治疗方案因其在总生存期方面显著优于酪氨酸激酶抑制剂，被推荐用于一线临床。然而，在接受免疫联合疗法的患者中，仅有少数能够实现完全缓解，绝大多数患者即便初期病情得到控制，最终仍会面临治疗耐药和肿瘤进展的威胁。

目前，我们对免疫检查点抑制剂（ICI）耐药机制的认识仍然有限。除获得性耐药外，原发性耐药同样是一大临床挑战，常伴随较差的生存预后。而在ICI治疗失败后，目前尚缺乏明确的标准后续治疗方案。溶瘤病毒因其兼具直接、高选择性的抗肿瘤作用，以及重塑肿瘤微环境的能力，成为应对ICI耐药的一个极具潜力的治疗方向。

尽管该研究存在样本量有限、中位随访时间较短（仅7个月）以及患者群体以HBV相关HCC为主等局限性，其结果仍初步揭示了瘤内溶瘤病毒疗法在晚期HCC患者中的积极作用，疗效数据令人鼓舞。值得注意的是，VG161的疗效在既往接受过3个月以上的全身治疗的患者中似乎更为显著，甚至可能仅限于此类人群。虽然目前仅为初步观察且统计效力尚不足以定论，但这提示VG161或许能够恢复已出现获得性耐药患者的抗肿瘤反应。

回顾性研究显示，约20%的晚期HCC患者在初始ICI治疗后，通过免疫疗法仍可获得影像学缓解。尽管跨研究对比难免存在选择偏倚，但VG161所展现出的缓解率与标准的系统治疗方案相当，凸显出进一步明确溶瘤病毒疗法的应答比例、作用深度及机制基础的必要性。这类分析对后续III期临床试验能否具备足够的统计效力以验证其优效性至关重要。

在病毒相关肝癌占主导的HCC治疗领域，利用溶瘤病毒进行治疗有望重塑当前陷入瓶颈的系统治疗格局。

原文链接：Pinato DJ. Oncolytic virotherapy to reverse therapeutic resistance in advanced liver cancer. J Hepatol. 2026 Jan;84(1):233-234.