托非塞恩暗示神经退行性疾病中的精准治疗胜利

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长期数据表明，新批准的疗法能够改变一种罕见遗传性ALS的病程，并在部分患者中实现持续改善。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）几十年来一直走着一条严峻而可预测的道路。肌肉无力加重，运动变得更加困难，呼吸和吞咽等重要功能最终会衰竭。治疗主要集中在减缓不可避免的进程上。

新的长期数据表明，这个病程可能不再是固定的，至少对一小部分患者来说是这样。

病程的变化，而不是治愈

研究人员报告，托非塞恩（tofersen）是一种在2023年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，专门针对一种罕见的遗传性ALS，能够减缓疾病进展、延长生存期，并在大约四分之一的患者中稳定甚至改善力量和功能 [1].

这些发现于12月22日发表在《JAMA Neurology》上，基于长达五年的随访数据 [2].

华盛顿大学医学院的神经学家、该研究的首席作者蒂莫西·M·米勒（Timothy M Miller）博士表示：“在这种类型的ALS中，停止疾病进展并在三到五年内取得改善是前所未有的。这些结果提供了希望，我们可以改变这种毁灭性疾病的病程。”

托非塞恩针对的是由SOD1基因突变引起的ALS，这种突变大约占所有ALS病例的2%。虽然这使得该药物只适用于一小部分患者，但其影响却是巨大的。与SOD1相关的ALS患者通常在症状出现后仅能生存两到三年。

小群体，大影响

对于一种针对少数ALS患者的疗法，tofersen却成为了大新闻。它验证了一种神经退行性疾病多年所需的精准治疗策略：早期打击致病生物学，确认靶点的参与，并追踪一个真正像指南针而非风向标的生物标志物。

而这个故事不仅仅是关于治疗。一个无症状的试验正在测试tofersen是否能延缓或预防尚未发展为ALS的突变携带者的疾病。预防，而不是治疗。这是最纯粹的长寿思维：在系统不可逆转衰退之前，提前介入。

反义链与已知靶点的结合

Tofersen通过阻止产生有缺陷的SOD1蛋白，从而损害运动神经元来发挥作用。早期的试验结果显示，tofersen减少了神经损伤的标志物，从而加速了FDA的批准。新的分析关注的是患者长期服用该药物后的效果。

在大约三年的持续治疗中，约四分之一的参与者的握力和呼吸能力得到了稳定或改善。在整个群体中，疾病进展显著慢于医生对未治疗ALS的预期。

现实生活中的表现

对于Rickey Malloy来说，这种变化非常明显。在经历了一年多的医疗不确定性后，他在41岁时被诊断为SOD1-ALS，随后不久就开始使用tofersen。

“我已经服用这种药物两年了，我感觉很好，”马洛伊说。“我的腿部肌肉痉挛和抽筋少了很多——这帮助很大。”

马洛伊没有持续失去力量，而是能够增加物理治疗的强度，走得更多，甚至能上下楼梯了。他最近符合膝关节置换手术的条件，而之前因为他的肌萎缩侧索硬化症被认为太严重而被拒绝了。

“我的目标是能够再踮起脚尖，”他说。“我现在是在增强力量，而不仅仅是维持力量。”

他的妻子珍妮·马洛伊将这种药物描述为不仅仅是医疗干预。“这药物不仅仅是治疗，”她说。“它带来了希望、进步和对治愈可能性的重新信心。”

生存是信号

第三阶段的VALOR试验最初将托非森与安慰剂进行了六个月的比较。在那段时间后，所有参与者都可以在开放标签扩展中接受这种药物。这种设计意味着几乎所有人最终都得到了托非森，使长期比较变得更加细致。

尽管如此，趋势是明确的。早期开始使用 tofersen 的患者在身体功能、呼吸能力、肌肉力量、生活质量和死亡风险方面的下降程度低于后期开始使用的患者。虽然一些差异未达到统计学显著性，但研究人员指出，这可能是由于安慰剂参与者转为使用药物的短暂延迟所致。

最引人注目的是生存率。历史上，大多数 SOD1-ALS 患者通常在几年内去世。在这项研究中，至少一半的参与者在试验开始近五年后仍然存活。

“患者反应存在变异性——这并不是万能药，”研究共同作者罗伯特·布切利（Robert Bucelli）医学博士表示。“但对于那些有反应的患者来说，能够保持独立简直就是个奇迹。”

Tofersen 通过注射的方式每月一次，注入脊髓周围的液体中。最常见的副作用包括头痛、背痛和与该程序相关的不适。约 9% 的参与者经历了更严重的神经系统副作用，主要是炎症，并且得到了有效的治疗。

目前正在进行一项新试验，以测试 tofersen 是否可以延缓或预防那些携带 SOD1 突变但尚未发展为 ALS 的人群的症状——这是一个从治疗转向预防的转变 [3]。

对于投资者和长寿研究人员来说，tofersen 代表的不仅仅是单一药物的成功。它验证了针对神经退行性疾病的精准医疗方法，并增强了对针对特定遗传驱动因素的反义疗法的信心。

对于像 Malloy 这样的患者来说，影响更直接，也更个人化。虽然 ALS 依然无情，但这一次，它看起来不再不可阻挡。