Cell Rep Med丨张艳桥/刘超团队揭示靶向肿瘤相关巨噬细胞疗法耐药的潜在机制

结直肠癌（ colorectal cancer, CRC ）是全球范围内发病率与死亡率均位居前列的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。肿瘤相关巨噬细胞（ tumor-associated macrophages, TAMs ）作为肠癌肿瘤微环境中丰度最高的免疫细胞亚群之一，其功能重塑与清除已成为肿瘤免疫治疗的重要方向。其中，靶向集落刺激因子 1 受体（ colony stimulating factor 1 receptor ， CSF1R ）以耗竭 TAMs ，进而改善肿瘤免疫抑制 性 微环境的方案，曾被寄予厚望。然而，临床数据显示，无论是 CSF1R 抑制剂单药治疗，还是其与免疫检查点抑制剂（ immune checkpoint inhibitors ， ICIs ）联合 的 方案，疗效均不尽人意，总 体 缓解率普遍低于 10% 。这一理论与临床实践的巨大鸿沟，亟待从分子层面探寻答案。

近日，哈尔滨医科大学 附属 肿瘤医院张艳桥教授和刘超教授 研究团队在Cell Reports Medicine发表 最新研究成果，题目为Targeting CTGF overcomes resistance to CSF1R inhibitors by preventing CAF activation in colorectal cancer。该研究揭示了CSF1R抑制剂诱导肠癌细胞释放CTGF因子诱导肿瘤相关成纤维细胞活化，进而重塑细胞外基质，抑制T细胞浸润导致CSF1R抑制剂疗法失败；并基于此提出CSF1R抑制剂、抗CTGF、抗PD-1三药联合的治疗策略。该方案在临床前模型中成功逆转耐药，为肠癌及其他实体瘤 抗 CSF1R 疗法 提供了全新的转化思路。

一、 CSF1R 抑制剂疗效受限： TAMs 耗竭背后的 CAFs 激活

为解析 CSF1R 抑制剂的临床耐药之谜，研究团队首先回溯了多项针对 CRC 的临床试验数据，证实该类药物的治疗获益十分有限。在构建的临床前小鼠模型中，无论是 PLX3397 、 BLZ945 还是 JNJ-40346527 等不同类型的 CSF1R 抑制剂，均未能有效抑制肿瘤生长。进一步机制研究发现，尽管上述药物可显著减少肿瘤组织内 TAMs 的浸润，但具有杀伤功能的 CD8 + T 细胞仅被阻滞于肿瘤边缘，无法穿透至肿瘤核心区域发挥作用。为精准刻画肿瘤微环境的细胞互作模式，研究团队采用高维成像质谱流式技术进行分析。结果显示， CSF1R 抑制剂在耗竭 TAMs 的同时，会意外触发 CAFs 的活化，并重塑肿瘤组织的 杀伤性 T 细 胞空间分布，形成“免疫抑制性区域”。这一发现直指核心： CAFs 的异常激活，正是导致 CSF1R 抑制剂疗效不佳的关键因素。

二、 耐药核心分子 CTGF ： PI3K/AKT 通路驱动的纤维化屏障形成

通过 RNA 测序与分子机制验证，研究团队 解析 了 CSF1R 抑制剂激活 CAFs 的完整信号通路。研究证实， CSF1R 抑制剂作用于肿瘤细胞表面的 CSF1R 后 异常 激活了 PI3K/AKT 通路。该通路的异常活化，会驱动肿瘤细胞大量分泌 CTGF 蛋白。作为关键的“激活信号”， CTGF 被释放至肿瘤微环境后，可强力激活周边的 CAFs 。活化的 CAFs 会大量分泌 I/III 型胶原蛋白等细胞外基质（ extracellular matrix, ECM ）成分，引发肿瘤组织纤维化程度加剧、基质硬度显著增加，从而在肿瘤 边缘 区域形成一道致密的物理屏障，直接阻碍 CD8 + T 细胞的浸润与迁移 ， 进一步削弱 CD8 + T 细胞的杀伤功能，最终导致治疗失败。

三、 靶向 CTGF 破解 CSF1R 抑制剂耐药困局

既然 CTGF 是介导 CSF1R 抑制剂耐药的核心 媒介 分子，那么靶向阻断 CTGF 是否能恢复 CSF1R 抑制剂的疗效 ？ 肿瘤细胞中敲除 CTGF 基因后，再联合使用 CSF1R 抑制剂，可显著抑制肿瘤生长，减少胶原基质沉积，并有效促进 CD8 + T 细胞向肿瘤核心浸润。进一步的体内实验证实， CTGF 中和抗体 （ Pamrevlumab ） 与 CSF1R 抑制剂的联合方案，在细胞系移植瘤 等 多种临床前模型中，均展现出强效的协同抗肿瘤作用。该联合策略可有效抑制 CAFs 活化、逆转 ECM 重塑，并显著提升肿瘤组织内效应性 CD8 + T 细胞的比例。

四、 三联疗法：协同激活抗肿瘤免疫，实现肿瘤 抑制

基于双靶联合的良好效果，研究团队进一步探索了在此基础上联合抗 PD-1 免疫治疗的增效潜力。令人振奋的是， CSF1R 抑制剂 + 抗 CTGF 抗体 + 抗 PD-1 抗体的三联疗法，在皮下移植瘤、原位移植瘤及人源化 PDX 模型中，均表现出最优的肿瘤抑制效果。机制层面分析显示，三联疗法不仅可进一步扩增肿瘤内 CD8 + T 细胞的浸润数量，更关键的是能显著增强其效应功能，促使 CD8 + T 细胞分泌更多干扰素 - γ（ IFN- γ）与颗粒酶 B （ GZMB ），从而高效杀伤肿瘤细胞，最终实现肿瘤消退。

综上， 本研究从靶向肿瘤相关巨噬细胞 的 CSF1R 抑制剂 耐药关键临床问题为切入点，阐明了 CSF1R 抑制剂在结直肠癌中疗效受限的分子机制： CSF1R 抑制剂→激活 PI3K/AKT 通路→肿瘤细胞分泌 CTGF →激活 CAFs →促进 ECM 纤维化→阻碍 CD8 + T 细胞浸润→免疫治疗耐药。基于这一发现提出的 CSF1R/CTGF/PD-1 三联靶向策略，在临床前模型中展现出卓越的治疗效果与良好的安全性，为克服 CRC 靶向巨噬细胞治疗的耐药难题提供了创新性解决方案。

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院助理研究员王勃军、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院在读博士生李瑛珏、施梦得为该论文的共同第一作者，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的 张艳桥 教授、 刘超 教授为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00553-1

制版人：十一

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