非小细胞肺癌，放疗系列研究汇总（IV期，包括脑、骨转移瘤）

在Ⅳ期NSCLC的全程管理中，系统治疗依然是“轴心”，但局部放疗的价值正被重新定义：一方面，SBRT与免疫治疗（ICIs）可能产生协同，带来“远隔效应”的临床信号；另一方面，脑转移与骨转移等关键部位的精准照射，直接关系到患者的生存时间与
日常生活质量。基于上述共识，下面从免疫联合、脑转移、骨转移三方面展开，围绕IV期非小细胞肺癌放疗进行阐述。

本文概要

免疫联合放疗

1.PEMBRO-RT：PD-L1阴/低表达亚组获益更清晰。

2.MDACC：SBRT作为更合适的联合模式信号；非照射区疾病控制率较好；PD-L1低表达亚组PFS获益。

3.PEMBRO-RT+MDACC合并分析：远处最佳应答率 41.7% vs 19.7%；OS 19.2 vs 8.7月；安全性可接受。

脑转移放疗

4.NCCTG N107C/CEC·3：术后WBRT可由SRT替代。

5.RTOG 9508：WBRT+SRT较WBRT提高颅内/局部控制。

6.JROSG 99-1、EORTC 22952-26001：联合组较SRT在颅内/局控占优，但OS未改善。

7.RTOG 0320：联合替莫唑胺/厄洛替尼未改善OS且≥3级毒性增加(未做基因分层）。

8.CTONG2003(驱动阴性、未经治脑转移）：卡瑞利珠单抗+化疗+放疗延缓颅内与全身进展，安全性良好；未见放免叠加毒性；部分维度有改善趋势。

骨转移放疗

9.William等人研究：单次8Gy与多次分割镇痛率相当，但再照射率更高

10.RTOG 0631：脊柱病灶，SRS的3月镇痛应答并不优于cEBRT

11.Nguyen等人研究：非脊柱部位，单次分割较多次分割在早期更易达镇痛效果

12.Lee S Rosen等人研究显示使用唑来膦酸使SRE比例降低

免疫联合放疗

多项研究

PEMBRO-RT研究评估单病灶SBRT联合ICIs治疗Ⅳ期NSCLC的效果：与ICIs单药相比，联合组ORR由18%升至36%（P=0.07），中位PFS由1.9个月延至6.6个月（P=0.19），中位OS由7.6个月延至15.9个月（P=0.16）；尽管在总体人群未达统计学显著，但PD-L1阴性人群显示更明显的生存获益，且联合并未增加治疗相关毒性。MDACC研究进一步提示SBRT可能是更合适的联合放疗模式：虽未显著提升免疫治疗的“非照射区缓解率”，但接受SBRT的患者其非照射区疾病控制率为38%，显著高于“帕博利珠单抗+常规放疗”组的10%；亚组分析显示，PD-L1低表达患者中位PFS由4.6个月显著提高至20.8个月。

PEMBRO-RT与MDACC两项随机研究要点

将PEMBRO-RT与MDACC汇总分析后，联合治疗组的最佳非照射区（远处）应答率41.7%，显著高于单药组的19.7%，OS亦由8.7个月延长至19.2个月，且未见额外安全风险。

PEMBRO-RT研究亚组分析

MDACC研究中根据患者接受的治疗方案进行分层后的ORR

进一步的COSINR研究探索多病灶SBRT联合双免（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）作为一线治疗：ORR达54.2%，中位PFS为5.7个月，中位OS为34个月；在PD-L1≥1%人群中PFS与ORR更具优势，耐受性良好。

综上，SBRT联合ICIs在转移性NSCLC中显示出一定优势，但最佳放疗剂量与分割、照射靶区选择及基于病理/分子标志物的人群分层仍待进一步证实。当前建议结合转移灶部位、数量与体积以及全身病灶控制情况，实施个体化方案，并开展多中心、大样本随机对照试验，以明确联合策略的最佳应用场景与路径。

脑转移放疗

1. 全脑放疗（WBRT）：根据ASTRO指南可用于单发病灶术后、多发病灶及全身状况较差的患者。常用剂量沿用NCCN指南推荐的30 Gy/10 F或37.5 Gy/15 F；个别情况亦可采用20 Gy/5 F（如需快速完成治疗或耐受性顾虑较大者）。

ASTRO指南中脑转移推荐诊疗流程

2. 立体定向放疗（SRT）：定位精确、剂量集中，适用于一般情况欠佳、不能耐受手术的患者，已在肺癌脑转移中广泛应用。

1）2017年一项纳入194例颅内寡转移术后患者的NCCTG N107C/CEC·3研究比较了术后瘤床SRT与WBRT：SRT组“无认知功能减退的生存时间”为3.7个月，WBRT组为3.0个月；两组中位OS无显著差异（HR=1.07，P=0.70）。研究认为，术后WBRT可由SRT替代，且SRT发生认知功能减退的风险更低；NCCN据此将SRT列为脑转移患者的首选方案之一。

延缓认知功能下降

OS无差异

3.WBRT联合SRT：理论上可优势互补。

1）RTOG 9508纳入1–3个、最大径<4 cm的脑转移，比较WBRT（37.5 Gy/15 F）与WBRT联合SRT（24/18/15 Gy），联合组局控率更高（P=0.013）。

RTOG 9508研究显示WBRT+SRS 相比WBRT单用明显改善生存

2）随后JROSG 99-1与EORTC 22952-26001显示：在1–4个病灶患者中，WBRT联合SRT较SRT在颅内与局部控制上占优，但OS并未改善；

JROSG 99-1研究显示联合WBRT显著降低复发，但OS无显著提高

EORTC 22952-26001显示术后或SRS后行或不行WBRT两者OS无显著差异

3）NCCTG N0574亦提示对1-3个病灶的患者，WBRT联合SRT未延长OS。总体而言，WBRT+SRT对单发病灶的局控获益明确，对多发病灶的OS改善尚需更多证据。

NCCTG N0574显示加用WBRT并未改善OS

4. 放疗联合靶向治疗

1）RTOG 0320显示，与单纯放疗相比，联合替莫唑胺或厄洛替尼并未改善OS，且≥3级毒性增加（研究统计效力有限且未分层基因状态）。

RTOG 0320显示与单独的WBRT/SRS相比，联用替莫唑胺（TMZ）和厄洛替尼（ETN）均未改善OS

2）TACTIC研究在多发脑转移中比较WBRT±厄洛替尼，联合组PFS与OS未改善。

TACTIC研究显示WBRT联合厄洛替尼组nPFS与OS均无明显改善

3）纳入8项前瞻性研究（共980例）的荟萃分析亦显示，EGFR-TKIs联合放疗可提高有效率、延长颅内进展时间与OS，但总体未按基因亚型分层，结论需谨慎解读。

5. 放疗联合免疫治疗

1）CTONG2003为全球首个在晚期驱动基因阴性NSCLC脑转移中评估“免疫+化疗+放疗”的随机对照研究。初步结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗与放疗在未经治疗的脑转移患者中延缓了颅内与全身疾病进展，安全性良好；两组治疗相关不良事件发生率相近，未见放疗相关严重不良事件或放免叠加毒性。认知功能与生活质量评估亦未出现负面影响，部分维度（如言语记忆、学习能力）有改善趋势。

CTONG2003显示卡瑞利珠单抗对比安慰剂的颅内无进展生存与无进展生存期提高

骨转移放疗

在IV期NSCLC骨转移的放疗策略中，循证要点可概括为以“镇痛、稳定骨骼、预防并发症并维持功能”为核心目标。

1. 在分割选择上，有研究显示单次8 Gy与多次分割（如30 Gy/10 F）镇痛率相当，但单次方案再照射率更高，适合单纯疼痛、非负重部位或预期生存较短者，而负重骨、围关节或高骨折风险病灶更宜20 Gy/5 F或30 Gy/10 F（必要时先骨科固定再照射）。

William等人研究显示单次8 Gy与多次分割（如30 Gy/10 F）镇痛率相当

2. 脊柱疼痛型病灶方面，一项Ⅲ期RTOG 0631未证实SRS在3个月镇痛率上的优越性，因此SBRT并非对所有人群必然更好，须严格择人与规范计划。治疗前应评估椎体压缩性骨折风险（溶骨性破坏、基线终板/椎体变形、单次大分割等为高危因素），并判定其稳定性以决定是否行减压/内固定与放疗的时序。

RTOG 063显示SRS的3月镇痛应答并不优于cEBRT

3. 若出现肿瘤性脊髓受压且伴神经功能受损，Patchell等人的随机试验证实“减压+稳定”手术联合术后放疗优于单纯放疗，宜优先手术后巩固照射以最大化功能恢复。

Patchell等研究显示：所有研究患者在治疗后保持卧床活动的时间长度：手术组94%（32/34）在治疗后继续行走，而放疗组为 74%（26/35），p=0.024；研究开始时可走动的患者在治疗后保持可走动的时间长度的估计:手术组10例（62%）患者恢复行走能力，放疗组3例（19%）恢复行走能力，p=0.012。

4. 非脊柱骨转移总体以EBRT为主；对少灶且生存预期较长者，Quynh-Nhu Nguyen等人研究提示非脊柱部位的高剂量单次SBRT在镇痛反应上优于30 Gy/10 F，可作为精选人群的强化选择。长骨病灶放疗前建议用Mirels评分评估“临近骨折”风险（≥9分倾向预防性内固定）。

Quynh-Nhu Nguyen等人研究提示单次分割（8 Gy）较多次分割在早期更易达镇痛效果

5. 骨转移患者全程管理需整合骨改良药物：2003年JCO显示唑来膦酸可在“肺癌等非乳/非前列腺”实体瘤中降低SRE；2011年JCO显示地舒单抗在预防首个SRE上不劣于（并趋于优于）唑来膦酸。

Lee S Rosen等人研究显示在肺癌或其他实体瘤的骨转移患者中，与安慰剂组相比，唑来膦酸组的SRE比例均降低

综上，放疗与全身治疗应围绕“快速镇痛+功能维持”在全身治疗的稳定窗口期穿插实施，并关注皮肤、骨髓毒性叠加与骨修复延迟的监测处理。

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