佐剂：疫苗界的 “隐形功臣”

摘要:疫苗是人类对抗传染病的 “终极武器”，但很多人不知道，疫苗的强大防护力背后，离不开佐剂这个关键帮手。作为疫苗的 “免疫助推器”，佐剂能让免疫系统更快、更强、更久地记住病原体，大幅提升疫苗效果。本文从佐剂的百年发展史出发，用通俗的语言拆解不同类型佐剂的工作原理，揭秘它们如何助力流感、新冠、HPV 等疫苗发挥作用，同时聊聊未来佐剂的创新方向，让你看懂这个疫苗里的 “隐形功臣”。

一、疫苗为啥需要 “助手”？佐剂的诞生与使命

小时候打疫苗，总好奇为啥一针就能预防疾病？其实疫苗的核心是抗原—— 相当于病原体的 “身份证”，让免疫系统认识敌人。但很多抗原本身 “战斗力不足”，比如流感、HPV 疫苗的抗原，单纯注射后免疫系统反应微弱，抗体水平很快下降，没法形成长期保护。

这时候就需要佐剂登场了。简单说，佐剂是疫苗的 “强化剂”，它不直接对抗病原体，却能通过多种方式激活免疫系统，让免疫细胞 “火力全开”：比如延长抗原在体内的停留时间、激活免疫细胞、促进抗体产生，还能让免疫系统形成 “记忆”，下次遇到真正的病原体时快速反击。

佐剂的发现要追溯到 1926 年，科学家发现铝盐能显著增强白喉、破伤风疫苗的免疫效果，这是人类首个用于临床的佐剂，开启了佐剂研究的百年历程（图 1）。此后， Freund 佐剂、MF59、AS 系列佐剂、CpG oligonucleotides 等相继问世，打破了铝盐 “一统天下” 的局面，让疫苗的防护范围和效果大幅提升。

二、佐剂家族大揭秘：不同 “分工”，同样高效

根据工作原理，佐剂主要分为递送系统和免疫刺激剂两大类，就像军队里的 “运输兵”和“信号兵”，分工协作激活免疫防线。

表1 佐剂分类

（一）递送系统：给抗原找个 “安全快递”

递送系统的核心任务是 “保护抗原、精准投递”，让抗原能顺利到达免疫细胞身边，同时缓慢释放，持续刺激免疫系统。

1. 铝佐剂：百年老将，稳扎稳打

作为最经典的佐剂，铝佐剂（氢氧化铝、磷酸铝等）至今仍广泛用于乙肝、白喉、破伤风等疫苗。它的工作方式很 “实在”：通过吸附抗原形成微小颗粒，一方面避免抗原被快速分解，另一方面能被免疫细胞（如树突状细胞）吞噬，激活炎症反应和 T 细胞、B 细胞，促进抗体产生（图 2）。

不过铝佐剂也有短板，比如难以激活细胞免疫，还可能引起注射部位红肿等轻微不良反应。现在科学家正在研发纳米铝佐剂，试图提升它的免疫效果，解决现有局限。

2.乳剂佐剂：缓慢释放，持续刺激

乳剂佐剂是 “油包水” 或 “水包油” 的混合体系，代表选手有 MF59 和 AS03，常被用于流感疫苗。它们就像一个 “抗原仓库”，注射后能在体内缓慢释放抗原，让免疫系统持续受到刺激；同时还能激活局部炎症反应，招募更多免疫细胞参与战斗（图 3）。

比如 MF59 佐剂的流感疫苗，能同时激活体液免疫和细胞免疫，抗体水平更高、持续时间更长，尤其适合老年人等免疫功能较弱的人群。AS03 佐剂则在 2009 年 H1N1 流感大流行中发挥了重要作用，显著提升了疫苗的保护效果。

3. 颗粒佐剂：模拟病毒，精准打击

这类佐剂包括病毒样颗粒（VLPs）和病毒体（virosomes），它们的特点是 “长得像病毒，却没有病毒的毒性”。病毒样颗粒由病毒的外壳蛋白组装而成，能精准识别免疫细胞，激活 B 细胞和 T 细胞，诱导强烈的抗体反应和细胞免疫，HPV 疫苗就常用这种佐剂。

病毒体则更 “逼真”，不仅有病毒的外壳结构，还能通过疏水作用吸附抗原，增强抗原的稳定性和免疫原性，目前已被批准用于人类疫苗，安全性和耐受性都经过了严格验证。

（二）免疫刺激剂：给免疫系统 “发信号”

免疫刺激剂就像 “信号兵”，直接激活免疫细胞表面的受体，触发先天免疫反应，让免疫系统从 “休眠状态” 快速切换到 “战斗模式”。其中最具代表性的是TLR 激动剂，它们能识别病原体的特征分子，启动免疫应答。

比如 CpG oligonucleotides（TLR9 激动剂），能直接激活 B 细胞和树突状细胞，促进 Th1 型免疫反应和记忆 T 细胞生成，被用于乙肝疫苗（Heplisav-B）；单磷酰脂质 A（MPL，TLR4 激动剂）毒性低，能增强 Th1 免疫反应，是 AS04 佐剂的核心成分，广泛用于 HPV 疫苗（Cervarix）和乙肝疫苗（Fendrix）。

还有 TLR7/8 激动剂（如咪喹莫特），能诱导强烈的 Th1 型免疫反应，已被用于新冠疫苗（COVAXIN），显著提升了疫苗的体液免疫和细胞免疫效果。这些免疫刺激剂的出现，让疫苗能更精准地激活免疫系统，针对不同病原体定制防护方案。

三、组合佐剂：1+1＞2 的免疫魔法

单一佐剂的效果有限，于是科学家想到了 “组合拳”—— 将不同类型的佐剂搭配使用，发挥协同作用，让免疫效果翻倍。比如葛兰素史克研发的 AS 系列佐剂，就是组合佐剂的成功典范。

AS01 佐剂由 MPL（免疫刺激剂）和 QS-21（皂苷类成分）组成，包裹在脂质体中，能同时激活 TLR4 信号通路和炎症反应，诱导强烈的抗体反应和细胞免疫，被用于带状疱疹疫苗（Shingrix）和疟疾疫苗（Mosquirix），其中带状疱疹疫苗的保护效力高达 97.2%。

AS04 佐剂则是铝盐和 MPL 的组合，铝盐能延长 MPL 在注射部位的作用时间，MPL 则激活 TLR4，增强 Th1 型免疫反应，让 HPV 疫苗和乙肝疫苗的抗体水平更高、持续时间更长。这些组合佐剂的成功，证明了通过合理搭配不同佐剂的优势，能突破单一佐剂的局限，实现更高效的免疫防护。

四、未来佐剂：更安全、更精准、更高效

随着疫苗技术的发展，佐剂的研发也在不断升级。未来的佐剂将朝着三个方向发展：

一是更安全：减少不良反应，比如优化铝佐剂的配方，降低刺激性；研发生物可降解的递送系统，避免长期残留。

二是更精准：针对不同人群（如老年人、免疫缺陷者）和病原体（如呼吸道病毒、肠道病原体）定制佐剂，比如口服疫苗佐剂需要能抵抗胃肠道的酸碱环境，靶向肠道免疫细胞；老年人疫苗佐剂则需要增强免疫细胞的反应性，弥补年龄相关的免疫衰退。

三是更高效：通过多佐剂组合、纳米技术修饰等方式，在降低抗原剂量的同时，提升免疫效果，比如纳米颗粒佐剂能精准靶向淋巴节点，提高抗原递送效率；多 TLR 激动剂组合能同时激活多个免疫信号通路，增强免疫记忆。

此外，佐剂还将在新型疫苗（如肿瘤疫苗、广谱流感疫苗）中发挥重要作用，帮助突破现有疫苗的局限，为人类健康提供更全面的保护。

五、结语：佐剂的进化，就是疫苗的进化

从 1926 年铝盐佐剂的首次应用，到如今的核酸佐剂、组合佐剂，佐剂的百年进化史，也是人类对抗传染病的进步史。这些 “隐形功臣” 虽然不直接对抗病原体，却通过激活、强化免疫系统，让疫苗的防护力更上一层楼。

未来，随着对免疫机制的深入理解和技术的不断创新，佐剂将变得更安全、更精准、更高效，助力人类研发出更多对抗新兴传染病、肿瘤等疾病的疫苗。下次接种疫苗时，不妨想想这个背后的 “免疫助推器”，正是它们的默默付出，才让我们的免疫系统拥有了对抗疾病的强大力量。

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