Nat Commun丨研发FcγRⅡb介导溶酶体靶向嵌合体技术并解析核心设计原则

近日，上海科技大学与南开大学研究团队携手取得科研成果，成功研发出“基于双特异性抗体的FcγRⅡb受体介导溶酶体靶向嵌合体技术”（简称FcRTAC）。该技术可高效驱动受体介导的内吞过程，精准清除胞外可溶性靶点及病理性聚集体，为相关疾病的治疗提供了全新思路与通用技术平台。相关成果Chimeras co-targeting antigens andFcγRIIbtrigger degradation of extracellular soluble proteins and pathological aggregates发表于学术期刊Nature Communications。

中和抗体药物在自身免疫疾病等领域的治疗中已展现显著疗效，但这类药物在高抗原水平患者群体中疗效有限。更关键的是，受抗体再循环机制影响，治疗后患者体内总抗原浓度（含游离抗原及抗体-抗原复合物）反而会升高，这成为制约临床疗效的瓶颈。

为破解这一难题，科学界已开发出以“清扫抗体”（Sweeping antibody）技术、溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）为代表的细胞外靶向蛋白降解平台（eTPD）。在此基础上，上海科技大学与南开大学联合研究团队提出了基于双特异性抗体设计的FcRTAC技术平台。该平台的核心优势在于，其双特异性抗体分子一端可精准识别致病抗原，另一端能特异性结合FcγRⅡb受体，借助FcγRⅡb高效内吞将捕获的致病性抗原靶向转运至溶酶体进行降解，从而实现对胞外致病物质的高效清除，为相关疾病治疗提供了全新解决方案。

基于双特异性抗体的FcRTAC平台具备突出的模块化特性，这为其工程化开发奠定了基础。例如，研发团队将平台中的抗原靶向抗体部分设计为pH敏感型，在生理pH环境下该抗体能与靶抗原稳定结合，进入酸性环境后抗体则与抗原解离，使内体中的抗原可顺利转运至溶酶体完成降解。针对内吞过程中降解剂易从受体解离导致eTPD半衰期较短的问题，联合研究团队依托结构生物学与细胞生物学研究发现抗体与FcγRⅡb受体的高亲和力，有助于抗体-FcγRⅡb受体复合物再循环，尽管血液半衰期降低但是药效持久性得到提升（示意图左方）；而 pH依赖的抗体-FcγRⅡb受体结合模式，可使复合物内吞后抗体顺利解离，并通过FcRn受体再循环释放回血液，从而延长血液半衰期（示意图右方）。相较于传统清扫抗体与 FcγRⅡb 受体的单价结合模式，FcRTAC 技术通过与 FcγRⅡb 受体形成特异性二价结合，介导的细胞内吞效率实现显著增强。不过值得关注的是，这一高效结合特性也会伴随药物半衰期的缩短，这提示研究人员可根据具体药物设计需求，通过筛选不同内吞效率的 FcRTAC 分子，实现对药效强度与药物血液半衰期的精准调控。该研究不仅阐明了FcRTAC技术的核心作用机制，更为溶酶体靶向胞外降解药物的研发提供了重要理论支撑与切实可行的技术参考。

FcRTAC 作用机制及模块化设计策略示意图

该工作显示FcRTAC平台在过敏、心血管疾病、神经退行性疾病等多个领域均展现出治疗潜力。在过敏领域，IgE长期高水平存在是疾病发生发展的核心症结。研究团队基于 FcRTAC 技术研发的抗 IgE 抗体，在小鼠模型实验中展现出独特的作用机制与显著优势：该抗体可通过外周组织表面的 FcγRⅡb 受体介导 IgE 的特异性清除，不仅能高效降低血液中游离 IgE 的水平，更成功解决了传统中和抗体应用中普遍存在的 “总 IgE 升高” 这一关键痛点。在神经退行性疾病的研究领域，阿尔茨海默病的核心病理特征之一是 β 淀粉样蛋白（Aβ）在脑内的异常聚集与沉积。鉴于小胶质细胞（中枢神经系统特有的巨噬细胞亚型）天然表达 FcγRⅡb 受体，研究团队延续 FcRTAC 技术的设计思路，开发了靶向 Aβ 的 FcRTAC 分子。相较于未经改造的原始中和抗体，无论是直接颅内注射FcRTAC重组蛋白，还是通过可跨越血脑屏障的AAV载体在体内持续产生FcRTAC分子，均在减少淀粉样斑块负荷、恢复突触相关蛋白表达，以及改善小鼠多种记忆与认知行为指标等方面表现更为优异。值得重点强调的是，这一病理蛋白清除过程未引发小胶质细胞持续性过度激活，提示FcRTAC技术有望在实现高效清除病理蛋白的同时降低炎症风险，为破解当前阿尔茨海默病抗体治疗中关注的安全性难题提供了启示。

总之，FcRTAC技术平台代表了一种可用于多种疾病治疗的多功能策略，覆盖自身免疫性疾病、神经退行性疾病等多个治疗领域。同时，它还是一款用户友好的“即插即用”研究工具，可助力基础生物学研究中的靶点鉴定工作，为科研与临床转化搭建起重要桥梁。

据悉，该论文的共同第一作者包括上海科技大学助理研究员杜明娟博士、赵卓前博士、工程师刘焕珍以及南开大学李纳博士、李天琪博士、李鑫副研究员等。南开大学张宏恺教授（上海科技大学访问学者）、薛雪教授与上海科技大学杨海涛教授为论文共同通讯作者。此外，智峪生科王晟博士带领团队基于人工智能技术成功设计FcγRIIb结合蛋白，国药中生北京生物制品研究所李莉莉博士在AAV设计方面、探实生物黄懿博士在抗体表征分析方面，天津眼科医院韩国鸽主任在小鼠动物模型构建方面均 提供了重要支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67207-4

制版人：十一

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