从 “体外定制” 到 “体内生成”，CAR-T 疗法的下一个十年全解析

摘要：CAR-T 疗法早已是癌症治疗领域的 “明星技术”，但传统体外 CAR-T 的天价费用、冗长流程和复杂操作，让多数患者望而却步。如今，in vivo CAR-T（体内 CAR-T）技术横空出世，无需抽血分离细胞，直接通过载体将 CAR 基因 “送” 到体内 T 细胞中，让人体成为 “生物工厂” 原位改造抗癌细胞。本文将用通俗语言拆解这项技术的原理、核心优势、临床进展和未来前景，带大家看清免疫治疗从 “定制化” 走向 “全民化” 的关键一步。

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一、传统 CAR-T 的 “甜蜜烦恼”：疗效惊艳却难以普及

2017 年，诺华的 Kymriah 和吉利德的 Yescarta 相继获批，CAR-T 疗法正式登上癌症治疗舞台，为复发难治性血液瘤患者带来了治愈希望。其核心逻辑很简单：把患者体内的 T 细胞（免疫系统 “士兵”）抽出来，在体外通过基因编辑装上 “CAR 导航系统”，让它们能精准识别并杀死癌细胞，再回输到患者体内作战。

但这套 “体外改造” 流程，藏着不少难以解决的问题。首先是流程繁琐周期长，从采集血液、分离 T 细胞、基因修饰到扩增回输，整个过程要 2-4 周，很多病情进展快的患者根本等不起。其次是成本高昂，全球已上市的 CAR-T 产品价格普遍在 37 万美元以上，国内产品也多在百万元级别，即便纳入医保，患者自付压力仍很大。

更关键的是适用人群有限，传统 CAR-T 需要患者自身 T 细胞状态良好，高龄、体弱或多次化疗后 T 细胞功能差的患者，根本无法进行治疗。此外，治疗前的 “淋巴耗竭化疗” 预处理，还会增加感染风险，让不少患者望而却步。

图1 CAR-T细胞治疗流程示意图

二、体内 CAR-T 的核心突破：把 “细胞工厂” 搬回患者体内

为了解决传统 CAR-T 的痛点，科学家们想到了一个更直接的方案：既然体外改造这么麻烦，能不能直接在患者体内完成 T 细胞的 “升级”？这就是体内 CAR-T 的核心思路。

简单说，体内 CAR-T 省去了 “抽血 - 改造 - 回输” 的全部体外步骤，直接将携带 CAR 基因的 “递送载体” 通过静脉注射等方式送入患者体内。这些载体就像 “基因快递”，精准找到体内的 T 细胞后，将 CAR 基因送入其中，让 T 细胞在体内原位变成能识别癌细胞的 CAR-T 细胞，全程无需任何体外操作。

图2 In vivo CAR-T细胞治疗流程示意图

和传统体外 CAR-T 相比，体内 CAR-T 的优势堪称 “革命性”：

流程极大简化：从 2-4 周的复杂流程缩短到单次注射，患者当天就能完成治疗；

成本大幅降低：无需个性化定制和专业实验室扩增，规模化生产后成本预计能降低 50%-90%；

适用人群更广：不需要患者提供健康 T 细胞，高龄、体弱患者也能耐受，且无需淋巴耗竭预处理；

安全性更高：CAR-T 细胞在体内逐步生成，避免了大量细胞集中回输引发的剧烈免疫反应，细胞因子释放综合征（CRS）风险显著降低。

表1 体内CAR-T和体外CAR-T的对比

三、两大核心 “快递”：病毒载体与 LNP 载体的技术比拼

要让 CAR 基因精准、高效、安全地送到 T 细胞里，“递送载体” 是关键。目前主流的载体主要分为两大类，就像两种不同风格的 “基因快递车”，各有优劣。

1. 慢病毒载体（LV）：持久稳定的 “常驻快递”

慢病毒载体是在改造后的慢病毒基础上制成的，它的核心优势是能将 CAR 基因稳定整合到 T 细胞的基因组中，让 CAR-T 细胞长期表达 CAR 蛋白，一次治疗就能实现长期抗癌效果。

为了让慢病毒只找 T 细胞，科学家做了 “精准导航” 改造：一方面通过基因突变消除它对其他细胞的感染能力，另一方面在表面装上针对 T 细胞特异性标志物（如 CD3、CD8）的 “识别器”，确保只对 T 细胞进行基因编辑。目前 Umoja、EsoBiotec 等公司的核心管线都采用这种载体，部分产品已进入临床 Ⅰ 期。

但慢病毒载体也有短板，比如生产工艺复杂、成本较高，且存在极微弱的基因插入突变风险，需要严格的安全性监测。

图3. AAV与慢病毒的结构对比

2. 脂质纳米颗粒载体（LNP）：安全灵活的 “临时快递”

LNP 载体大家其实不陌生，新冠 mRNA 疫苗用的就是这种技术。它由可生物降解的脂质材料制成，能包裹着 CAR-mRNA 进入体内，精准递送到 T 细胞后释放 mRNA，指导 T 细胞合成 CAR 蛋白。

LNP 载体的最大优势是安全性高，mRNA 不会整合到基因组中，不存在插入突变风险，且生产工艺相对简单，适合规模化生产。但它的短板是表达时间短，mRNA 在细胞内会逐渐降解，CAR 蛋白只能表达数天到数周，可能需要多次给药维持疗效。不过科学家正在通过环状 RNA 等技术优化，延长其表达时间。

图4. 脂质纳米颗粒LNP/聚合物及其包被的mRNA

这两种载体没有绝对的优劣之分，慢病毒载体适合需要长期疗效的场景，LNP 载体则在安全性和成本上更有优势，目前都有企业在积极推进临床。

四、临床进展大突破：从实验室走向患者的关键一步

虽然体内 CAR-T 目前还没有产品获批上市，但临床进展已经让人眼前一亮。截至 2025 年底，全球已有超过 30 项体内 CAR-T 临床试验登记在案，覆盖血液瘤、实体瘤和自身免疫疾病等多个领域。

在血液瘤领域，EsoBiotec 的 ESO-T01（被阿斯利康以 10 亿美元收购）在首批 4 例多发性骨髓瘤患者中，2 例达到完全缓解，2 例达到部分缓解，体内生成的 CAR-T 细胞能浸润到骨髓、肿瘤组织等多个部位，验证了技术可行性。Kelonia 的 KLN-1010 在治疗复发难治性多发性骨髓瘤时，所有患者治疗后 1 个月均达到微小残留病灶阴性，且缓解程度持续加深。

在自身免疫疾病领域，虹信生物的 HN2301 为系统性红斑狼疮患者带来了新希望。临床数据显示，单次输注后 6 小时，患者外周血 CAR-T 细胞比例就达到 10%，中剂量组多次输注后更是超过 60%，同时实现了 B 细胞完全耗竭，患者疾病活动指数显著下降。

国内企业也不甘落后，传奇生物的 LVIVO-TAVEC100、济因生物的 JY231 等管线已进入临床阶段，虹信生物、星锐医药等企业的产品也在 IIT 研究中取得积极数据，中国在体内 CAR-T 领域已形成与国际同步的研发格局。

表2：全球部分基于慢病毒载体的 in vivo CAR-T 在研管线

表3：全球部分基于 LNP-RNA 的 in vivo CAR-T 在研管线

表4. 全球CAR-T竞争格局

五、未来展望：还有哪些难题需要攻克？

体内 CAR-T 虽然前景广阔，但要成为普及性疗法，还有几个关键难题需要解决。首先是递送效率和靶向性，目前载体还无法 100% 精准找到 T 细胞，部分载体可能会 “误伤” 其他细胞，需要进一步优化导航系统。

其次是实体瘤治疗挑战，实体瘤有致密的肿瘤微环境和抗原异质性，CAR-T 细胞很难穿透并精准识别癌细胞，这也是目前体内 CAR-T 研发的重点方向，科学家正在通过联合治疗、双靶点设计等方式寻找突破。

另外，长期安全性和疗效持久性也需要更长时间的临床数据验证，比如慢病毒载体的长期基因安全性、LNP 载体的重复给药效果等，这些都需要在后续临床试验中持续观察。

不过随着技术的快速迭代，这些难题正在逐步被攻克。可以预见，未来 3-5 年，体内 CAR-T 有望迎来首款产品获批，届时癌症治疗将真正进入 “即食型” 时代 —— 无需复杂操作，无需漫长等待，打一针就能激活体内抗癌免疫力，让精准免疫治疗走进更多普通患者家庭。

图5. In vivo CAR-T 从概念验证到临床转化的关键里程碑

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