头被撞伤后记忆力下降？中国医科大学李丹团队揭示SIRT1-自噬-MEGF10轴调控机制

创伤性脑损伤（TBI）常导致认知障碍，而星形胶质细胞在修复过程中起关键作用。

2025年12月31日，中国医科大学基础医学院人体解剖教研室李丹团队在Journal of Neuroinflammation发表：Astrocytic SIRT1 ameliorates cognitive deficits after traumatic brain injury via autophagy mediated MEGF10 phagocytosis，揭示了星形胶质细胞中的SIRT1通过自噬介导的MEGF10吞噬作用，改善创伤性脑损伤后的认知障碍。

研究发现，TBI后海马和皮层等关键脑区的SIRT1（一种神经保护性去乙酰化酶）显著减少。本研究结合临床样本与星形胶质细胞特异性小鼠模型，揭示：星形胶质细胞中的SIRT1可通过激活ATG7依赖的自噬通路，促进MEGF10蛋白降解，从而抑制其介导的异常突触吞噬，减轻胶质瘢痕、突触丢失和认知功能下降。当敲低自噬关键基因ATG7时，SIRT1的保护作用完全消失，证明该机制严格依赖功能性自噬。这些结果确立了SIRT1–自噬–MEGF10轴是调控TBI后星形胶质细胞吞噬行为的关键通路，为治疗脑损伤相关认知障碍提供了新的治疗靶点。

图一 TBI后，SIRT1的表达在小鼠和人类患者中均显著降低

作者发现，TBI后大脑中SIRT1的保护性蛋白在小鼠和人类中都明显减少。在TBI发生3天后，小鼠海马和大脑皮层中的SIRT1基因和蛋白水平都显著下降（而同家族的SIRT3虽然基因表达也降低，但蛋白水平没变）。进一步通过免疫荧光染色观察到，TBI小鼠和患者脑组织中的SIRT1信号都比对照组弱，而且这种减少同时出现在神经元和星形胶质细胞中。这些结果说明，SIRT1的下调是TBI后一个稳定且重要的变化，可能在损伤引发的认知等问题中起关键作用。

图二 海马星形胶质细胞特异性过表达SIRT1可缓解损伤所致的神经元丢失和认知障碍

研究发现， TBI后海马区星形胶质细胞（GFAP⁺）中的SIRT1表达显著下降，是SIRT1减少最明显的细胞类型。为探究其功能，作者在Aldh1l1-CreERT2小鼠海马中通过AAV病毒实现星形胶质细胞特异性过表达SIRT1。

结果：

与对照组相比，SIRT1过表达小鼠在Barnes迷宫测试中学习能力明显改善：从第4天起逃逸潜伏期更短、路径错误更少且运动能力无差异（旷场实验排除了运动干扰）。损伤后21天，其海马神经元数量和NeuN表达也显著恢复。这表明，在星形胶质细胞中特异性提升SIRT1足以减轻TBI引起的神经元丢失并改善空间学习与记忆功能。

图三 星形胶质细胞过表达SIRT1可抑制胶质瘢痕并减少突触吞噬

作者发现，在脑损伤后，星形胶质细胞会“过度反应”，不仅变得肿大、形态异常（称为胶质瘢痕）还会错误地大量吞噬周围的突触，破坏神经连接。而当在这些胶质细胞中特异性提高SIRT1蛋白的水平后，它们的异常活化明显减轻，吞噬突触的行为也显著减少。通过荧光标记和三维成像可以看到，过表达SIRT1的小鼠脑中，被胶质细胞“吃掉”的突触更少，神经结构保存得更好，从而有助于维持正常认知功能。简单来说，SIRT1就像给星形胶质细胞装了个“刹车”，防止它们在受伤后帮倒忙，保护大脑的神经网络不受进一步破坏。

图四 ATG7敲低抵消SIRT1的神经保护作用

研究发现，自噬关键蛋白ATG7是星形胶质细胞中SIRT1发挥神经保护作用所必需的。通过在TBI小鼠海马中特异性敲低星形胶质细胞的ATG7，作者证实：ATG7缺失导致自噬功能受损：表现为LC3-II/LC3-I比值下降、BECLIN1减少和P62堆积，说明自噬流被阻断。这种自噬抑制直接逆转了SIRT1过表达的保护效果：原本被SIRT1抑制的突触吞噬受体MEGF10重新升高，星形胶质细胞吞噬更多PSD95⁺突触，导致突触蛋白（PSD95和SYP）显著减少。行为学上，ATG7敲低小鼠在Barnes迷宫中表现出混乱的搜索路径、更长的逃逸潜伏期和更远的移动距离，空间记忆严重受损，完全抵消了SIRT1带来的认知改善。综上，SIRT1必须通过ATG7依赖的自噬通路才能降解MEGF10、抑制异常突触吞噬并促进神经功能恢复。

本研究通过细胞类型特异性干预，揭示了SIRT1通过ATG7–自噬–MEGF10通路调控星形胶质细胞的吞噬功能，从而建立起胶质吞噬—突触稳态—认知功能的调控网络。这一发现不仅深化了对胶质细胞与神经元相互作用的理解，更提出了一种靶向星形胶质细胞SIRT1的新型TBI治疗策略，为改善神经创伤及神经退行性疾病中的认知障碍提供了有前景的转化靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03633-x

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