西湖大学2026年首篇Science：曹龙兴/解明岐团队从头设计小分子调控的蛋白寡聚体，给蛋白质装上“遥控开关”

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

小分子调控的蛋白质寡聚化技术，通过高时间精度控制蛋白质空间邻近性，为操控生物过程提供了强大机制。然而，此类系统在自然界中极为罕见，并且其从头设计（

e novo

2026 年 1 月 1 日，西湖大学曹龙兴团队与解明岐团队合作（复旦大学金启涵、王昱开为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题 为：

De novo

该研究提出了一种计算方法来设计由具有匹配对称性小分子配体调控的蛋白质同源寡聚体。从头设计了受金刚烷胺（一种 FDA 批准的小分子药物）调控的蛋白质同源三聚体，并进一步开发出金刚烷胺响应的异源二聚体与异源三聚体。生物物理学表征证实了这些蛋白质寡聚体具有金刚烷胺依赖的组装特性，其晶体结构与设计模型高度吻合。研究团队进一步展示了这些系统在控制蛋白质定位、无膜凝聚物形成及基因表达方面的广泛应用潜力。

这项研究为设计小分子响应蛋白开辟了新途径，并拓展了操控复杂生物过程的化学遗传学工具包。

曹龙兴、金启涵、王昱开、解明岐（从左至右）

小分子调控的蛋白质寡聚化技术，通过将刺激响应蛋白与靶蛋白进行基因融合，并利用特定配体调控其空间邻近度，为控制多种生物学过程提供了一种强大的、具有剂量和时间依赖性的手段。尽管相关技术已发展超过 30 年，但小分子响应性寡聚化系统的数量仍然有限。此外，这些系统几乎完全局限于二聚化（化学诱导二聚化，CID），这限制了它们在调控需要多个蛋白质组分组装的生物学过程中的应用。现有系统还面临若干挑战，包括调控蛋白的正交性有限（可能导致与内源性细胞通路的交叉反应），以及诱导剂的药代动力学特性不佳，这些问题阻碍了其转化应用。当前在细胞工程和治疗开发领域，对更多样化的小分子响应性蛋白质寡聚体的需求日益增长。

之前的研究已成功开发出配体响应系统，但这些方法依赖于已有的蛋白质-蛋白质或蛋白质-配体结构信息，且仍局限于异源二聚体结构。该研究致力于开发一种全新的计算方法，从单体蛋白质基础构件出发，突破二聚化限制来设计配体响应型寡聚体。借助对称结构的设计优势，研究团队聚焦于具有三轴对称性的 FDA 批准药物金刚烷胺，设计出金刚烷胺调控的蛋白质同源三聚体。该药物明确的药代动力学特性及已验证的安全性增强了其转化潜力。此外，对称结构固有的扩展性使其能直接适配不对称架构，为构建具有多种构型的金刚烷胺响应蛋白工具包奠定基础，助力实现多种生物过程的按需调控。

该研究开发了一种“结合时对接”（docking-while-binding）的方法，用于设计由具有匹配对称性的小分子配体调控的蛋白质同源寡聚体。该方法在对接过程中同时优化蛋白质-蛋白质和蛋白质-配体相互作用，能够在蛋白质-蛋白质界面直接从头创建一个或多个配体结合口袋。研究团队成功设计了结合单个金刚烷胺的同源三聚体（mAIT）和结合两个金刚烷胺分子的同源三聚体（dAIT），前者表现出较弱的配体响应性，而后者显示出显著增强的响应能力。

利用这些同源三聚体的可诱导性和多价性，研究团队开发了单组分三聚化依赖的转录激活系统和可逆蛋白质凝聚系统，展示了广泛的功能应用。通过设计基于原始同源三聚体结构的金刚烷胺响应型异源二聚体（dAID）和异源三聚体，研究团队进一步展示了该平台的可扩展性。优化后的 dAID 系统实现了蛋白质定位和基因表达的精确时空控制。重要的是，利用金刚烷胺的口服生物利用度优势，通过口服给药在小鼠体内实现了非侵入性、剂量依赖的基因表达控制，凸显了该系统在生物医学应用方面的强大潜力。

总的来说，该研究提出了一种稳健的计算方法，用于设计具有高精度和可调响应性的小分子调控蛋白质寡聚体。通过该方法，成功创建了金刚烷胺调控的同源三聚体、异源二聚体和异源三聚体，并在细胞和动物模型中验证了其功能。该系统的蛋白质组分尺寸紧凑（约 65 个氨基酸），且采用 FDA 批准的口服小分子药物（金刚烷胺）作为诱导剂，使其特别适用于转化应用。该方法为开发新一代化学诱导蛋白质组装工具开辟了新途径，这些工具在生物技术和人类细胞治疗领域具有广泛应用前景。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady6017