长效生长激素何以安全？15万临床数据给出答案

*仅供医学专业人士阅读参考

科学的分子设计才能确保药效稳定且安全。

1月1日，新版国家医保目录正式生效实施。金赛增凭借其显著的临床价值，顺利进入此次新版目录。此次纳入医保范畴的，是该药品上市后首个获批的适应症，即内源性生长激素缺乏引起的儿童生长缓慢（GHD）。这一纳入不仅填补了目录内长效生长激素的空白，还将有力地推动国产创新药普及，减轻医疗负担，保障儿童用药。

对于每一个为孩子身高焦虑的家庭来说，选择长效生长激素，就意味着选择了更轻松的治疗方式和更高的生活质量。但“长效”二字，也让一些父母对它的长期安全性格外关注。

而药物的安全性，在于其背后科学的设计机制、严谨的生产工艺，以及长期大量且详实的临床实践数据。

国内首个获批，且上市已有11年的长效生长激素——金赛增，通过更为精准与稳定的半衰期设计，科学地平衡着药物在体内的释放与代谢，从而实现了良好的安全性。不仅如此，金赛增还通过大规模的真实世界数据验证，为临床治疗提供了坚实有力的支撑。

半衰期如何与长效生长激素安全性挂钩？

生长激素是人体内极其重要的调节生长发育的激素，重组人生长激素类药物广泛用于各类病因导致的身材矮小，比如儿童生长激素缺乏群体。最早上市的生长激素类药物需要每日注射一次，依从性成为药物临床使用过程中一大挑战，一周注射一次的长效生长激素提高了用药依从性，为患者改善了用药体验，通过一年少打300多针，降低了每日注射的心理负担。

长效生长激素的使用群体主要是儿童这一类特殊人群，因此药物的安全性尤为重要。而长效生长激素的疗效、安全性，又与分子设计、药物的稳定释放等息息相关。

药物半衰期是评价药物在人体中代谢的一个重要指标，它是药物进入血液后，浓度下降到一半所需要的时间，这个指标能看出药物在身体里被消除的速度快慢。

半衰期与药物应用的安全有密切的关联。在药物开发过程中，理想的长效不仅要求半衰期延长，还强调其稳定性和可控性，个体间半衰期相对稳定、差异小意味着药物在不同群体的释放更均匀，临床更容易掌握用药规律，从而避免药物蓄积，产生安全性问题。

开发长效药物，一项重要的工作是延长半衰期，但药物半衰期并不是越长越好，往往需要契合具体的作用机制，寻求一个合理的范围。长效生长激素开发遵循的也是同样的原则。

而长效的达成，一个好办法是用聚乙二醇（PEG）来修饰。PEG修饰后的药物，分子会变大，在体内被分解和清除的速度变慢，进而使药物在体内停留更久，半衰期更长。PEG在很多药物开发领域应用已有将近50年，安全性在临床上已获验证。

2014年，全球第一个PEG化长效生长激素药物“金赛增”在国内获批上市。它采用的是U型PEG技术，和其他长效生长激素应用的比如Y型PEG技术相比，U型已经应用了20多年，安全性得到临床验证；PEG双链通过相同的化学方式连接在蛋白质的赖氨酸上，半衰期在不同的人之间差异小，更稳定。 Y型PEG修饰技术，PEG双链连接在甘氨酸上，在儿童用药中使用较少；同时两条PEG链通过两种完全不同的化学方式连接，不同连接方式的断开条件不一样，很不稳定。

现在国际上已经批准使用的长效生长激素，半衰期大多能维持30-40个小时。注射之后，血液里的药物浓度会在2到3天内上升并开始发挥作用，然后在一周内慢慢被身体消除掉。到下次打针之前，血液里的药物浓度已经变得很低了，这样可以让身体里的受体有时间恢复活性，从而确保长期治疗既有效又安全。多项研究显示，“金赛增”的半衰期在32.19±4.58小时，这个时长在国际公认的合理范围内。而且它的半衰期波动很小，说明药效在个体间非常稳定。

实际上，在药物实际用于临床治疗的时候，药物有一个变动范围更稳定、更容易控制的半衰期，这对用药安全来说特别重要。华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系主任、同济儿童医院院长罗小平教授表示，理想的长效生长激素不仅要求半衰期延长，还强调稳定性和可控性。如果半衰期的变动范围很大，不同个体所需的药物量差异就会变大，多次用药后药物在体内蓄积的风险也会更加不可控，这就会给临床用药带来很多不确定因素和难题。

如何让金赛增有稳定且合理的药物作用时间（半衰期），从而更好地保证用药安全，金赛药业有着全面的考量。以生产金赛增要用到的PEG原料为例，金赛药业从最早进口，到现在实现自有工厂生产，都是为了让原料纯度更高。通过持续优化工艺，金赛药业已可以规模化生产纯度接近100%的PEG。而原料纯度高，用药安全性也才更有保障。

15万临床数据验证良好安全性

生长激素最重要的应用人群是儿童，儿童群体个体差异比较大，因此，儿科用药对治疗方案的有效性、安全性有更高的要求。

金赛增有稳定、合理的半衰期，这样医生在调整用药剂量时就更有信心。针对不同的儿童人群，尤其是大体重年龄段的儿童，可以使用更大剂量，而且，这个药在用药周期内就能完全代谢掉，不会给孩子带来安全隐患。金赛增说明书中明确标注的剂量范围为每公斤体重每周可以用0.2到0.4毫克的药，经临床研究探索出更广的剂量范围更有利于临床个体化用药，也为医生根据每个孩子的情况来制定治疗方案提供了更多可能。

在长效生长激素里，金赛增目前获批适应证最多。它已经获批三个适应证，分别是生长激素缺乏症、特发性矮小和先天性卵巢发育不全综合征（又称特纳综合征），这三个适应证涵盖了大部分身材矮小的儿童患者。与此同时，金赛增还在继续拓展其他适应证。而其他已经上市的长效生长激素，获批适应证均局限在生长激素缺乏症。

除了开发更多适应症，金赛药业还在生长激素给药周期和方式上持续探索，包括研发超长效的月制剂与口服制剂等。目前月制剂生长激素和口服小分子促秘剂均已进入临床研究阶段。

上市11年的金赛增，已经积累15万真实世界中的使用数据。在2014年到2017年这四年间，金赛药业还专门针对金赛增开展了IV期临床试验，也是国内获批长效生长激素唯一开展IV期临床实验的药品，从全国83家儿科或儿科内分泌专科医院收集了3000例真实世界数据。这些大样本的数据进一步验证了金赛增的有效性和安全性。

临床三期试验的结果表明，和短效的生长激素制剂相比，长效生长激素显示出更好的疗效。在治疗到第25周的时候，使用长效生长激素的患者身高每年能增长13.41厘米，比短效制剂的效果更优；一项研究分析表明，治疗1年后金赛增的身高标准差评分的变化显著优于日制剂。ISS患者使用金赛增治疗1年，身高增长速度达10.59±1.37 cm/年。治疗持续3年后，患者的生长速度依然能保持在每年8.5厘米。

安全性上，IV期研究及中国生长激素长期疗效与安全性评价数据库研究显示，治疗中没有检测到患者体内产生“抗药抗体”。经过长达3年的治疗，患者的糖和脂肪的代谢指标都处于正常范围，也没有发现预期外的不良反应。连续使用5年的不良反应发生率仅为8.5%，且均为已知、可控的轻中度事件。累计的15万应用患儿，因严重不良反应停药的十分罕见。

罗小平教授表示，矮小症患者坚持规范的治疗是改善成年终身高的关键，我国矮小症治疗仍面临一些挑战。而金赛增作为长效生长激素的代表药物之一，十年临床实践证实其疗效优于短效制剂，年生长速率显著提高，且安全性良好。其应用改善了治疗依从性，研究发现，长效生长激素治疗的ISS患儿整体漏针率降低至1%以下，为多种矮小症病因的患者提供了有效的治疗选择，推动了中国儿童生长发育疾病的规范诊疗发展。

金赛增上市11年积累的长期上市后临床研究，切实证明了其疗效和安全性优势，这无疑为金赛增顺利进入医保目录提供了最坚实的底气。

结语

不断寻求更好的疗效、安全性，更好的用药体验始终是创新药物开发的方向和目标。长效化是生长激素类药物未来发展的重要趋势之一，这是一项系统的工作，半衰期的设计、药物释放稳定性都是其中的重要部分。金赛增超过十年的临床应用与大规模真实世界数据，不仅验证了其自身的安全有效，更为整个行业探索儿童长期用药的安全性管理提供了宝贵经验。未来，随着更多创新技术的涌现，我们期待看到更多兼顾便捷与安全的长效方案，最终让每一位需要帮助的儿童都能在安全的护航下健康成长。

参考文献：

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