Blood丨高表达CD38的单核细胞导致NAD+稳态异常促进骨髓纤维化进展

原发性骨髓纤维化 （ PMF ） 表现为骨髓网状纤维与胶原纤维的沉积、炎症细胞因子显著升高、贫血以及髓外造血，是 MPN 中预后最差的亚型【1】。尽管 JAK 抑制剂芦可替尼能缩小 MF 患者的脾脏体积并缓解体质性症状，但仍无法逆转骨髓纤维化【2】。 单核细胞是 MF 患者炎症因子的 重要 来源 并 分化为 纤维细胞 来促进骨髓纤维化进展【3】。 然而，单核细胞 与 骨髓纤维化的具体分子机制仍不清楚，需进一步深入解析 其 关键分子调控通路。

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）肖志坚/李冰团队在Blood杂志上发表了文章 The role of CD38 in monocytes during fibrotic progression of myeloproliferative neoplasms ，此研究发现在骨髓纤维化进展中，单核细胞CD38的高表达伴随着NAD+的耗竭是重要的分子学特征，首次发现靶向抑制CD38以恢复NAD+水平能够有效延缓骨髓纤维化的进展，CD38高表达的单核细胞能够作为PV和ET患者骨髓纤维化进展的重要标志物。

研究团队 在 700 多例 MF 患者 队列中分析 发现单核细胞≥ 1 × 10 9 /L 的 MF 患者骨髓纤维化等级更高、生存显著缩短，伴有 ASXL1 、 SRSF2 、 SETBP1 、 NRAS 和 EZH2 基因突变比例更高。伴 RAS 相关基因突变（ NRAS ， KRAS ， CBL ， NF1 和 PTPN11 ）的 MF 患者单核细胞水平更高并且生存显著缩短。鉴于 RAS 相关基因突变和较高的单核细胞水平以及不良预后之间的关联，研究团队构建了 Mx1-Cre 控制下的 Nras G12D/+ 合并 Jak2 V617F/+ 双突变小鼠模型， 发现 双突变小鼠骨髓单核细胞水平明显升高并发生骨髓纤维化， Nras G12D/+ 小鼠和双突变小鼠体外单核细胞来源的纤维细胞数目明显增多，增多的纤维细胞主要来源于 Ly6c high 单核细胞亚群。

对 Ly6c high 单核细胞进行转录组分析发现纤维化小鼠的单核细胞中 TNF-NF- κ B 、糖酵解、氧化磷酸化及钙离子浓度相关通路呈正向富集，纤维化小鼠单核细胞 CD38 表达显著升高， CD38 作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ NAD + ）水解酶，催化 NAD + 分解为烟酰胺（ NAM ）和 ADP- 核糖（ ADPR ）， NAD + 是是糖酵解和氧化磷酸化等能量代谢过程中的关键辅因子【4】。类靶向代谢组学进一步证实纤维化小鼠单核细胞中 NAD + 及其前体烟酰胺单核苷酸（ NMN ）的水平显著降低，同时 CD38 催化 NAD + 后形成的代谢产物 NAM 及 ADPR 显著升高。

对患者样本进行分析发现， 与 健康对照 、 慢性粒单核细胞白血病（ CMML ） 或 原发性血细胞增多症（ ET ） 相比， MF 患者单核细胞中 CD38 的表达水平显著升高 ， 伴 1 级 骨髓纤维化的 真性红细胞增多症（ PV ） 患 者 CD38 表达水平显著高于无纤维化患者 。 回顾性分析发现进展为 MF 的 PV 和 ET 患者基线单核细胞的 CD38 表达水平显著高于未进展 MF 的 PV 和 ET 患者 。

MPN 的发病机制一方面是由于恶性克隆造血细胞的内在驱动，另一方面是由于恶性克隆产生炎症细胞因子引起慢性炎症，从而破坏骨髓微环境，使得骨髓微环境的造血支持能力下降，转变为支持恶性克隆增殖与存活的微环境，双向恶性循环推动着疾病进展【5】。 团队之前 在 Jak2 V617F /+ 突变伴随 Asxl1 缺失小鼠 的 MPN 模型中发现 TNF α 能够明显促进单核细胞向纤维细胞的分化【6】。 在本研究中， 机制 探索 发现 骨髓微环境中的炎症因子 TNF α 能够显著刺激 CD38 表达升高 并伴随 NAD + 水平降低，进而影响 Sirt1 活性， 导致 P65 蛋白的乙酰化水平升高，激活 NF- κ B 信号通路 ，导致炎症微环境的扩大，促进骨髓纤维化的进展。

由于 NAD + 水平的降低影响多个代谢进程，因此恢复 NAD + 水平可能是一种潜在的治疗策略【7】。 应用 CD38 酶活性抑制剂 78c 和补充 NMN 能够 恢复 NAD + 水平 并 抑制 MF 患者和小鼠 单核细胞向纤维细胞的分化 ，体内应用 78c 能够有效延缓小鼠骨髓纤维化进展 并显著延长小鼠的生存期 ， 为临床上缓解骨髓纤维化提供了一种新型且具有潜力的治疗策略。

综上所述， 该 研究系统揭示了 高表达 CD38 单核细胞在 MF 发生与进展中的重要作用 ， CD38 抑制剂 78c 通过 恢复细胞内 NAD + 水平有效延缓 MF 的进展 ， 高 表达 CD38 的 单核细胞 能够 作为一种新型生物标志物 有望 预测 PV 和 ET 患者的 MF 进展 。

原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2025028703

制版人：十一

参考文献

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