Mol Cell | 郑斌等揭示BRD2在转录起始阶段的桥梁作用

BET蛋白家族是溴结构域蛋白的一个分支，由BRD2，BRD3，BRD4，和BRDT组成。它们的共性是都具有两个保守的，能特异性识别乙酰化组蛋白的溴结构域和一个ET结构域。BET蛋白家族参与生物学上的许多过程，尤其是转录调控，长期以来一直作为癌症治疗潜在的重要靶点【1】。能竞争性结合BET蛋白溴结构域的小分子抑制剂诞生以来，大量围绕其展开的临床和非临床研究正如火如荼地进行中【2】。遗憾的是，目前还没有BET抑制剂上市。

2025年12月31日，美国西北大学Ali Shilatifard和郑斌团队在Molecular Cell上发表了文章BRD2 Bridges TFIID and MOF-H4K16ac Containing Nucleosomes to Promote Transcriptional Initiation，揭示了BRD2连通起始因子TFIID和富含MOF介导的H4K16ac核小体从而增强转录起始的分子机制。

之前，研究人员报道了BRD4和BRDT可以不依赖其溴结构域而通过C端与PTEFb结合来行使其转录调控的功能【3，4】。虽然BET抑制剂在BET蛋白家族内没有很强的特异性，不同细胞的敏感性差异也很大，BET抑制剂能高效地将BET蛋白从组蛋白上剥离确是不争的事实。在多个疾病模型中BET抑制剂也表现出积极的疗效【5】。由此，研究人员推断BET蛋白家族的其他成员在转录调控中或有不可忽视的作用。

通过对比BRD4单独降解和整个BET家族降解的PRO-seq数据，研究人员发现很多在BRD4降解中观察到的启动子和增强子区域的RNA聚合酶暂停在BET家族降解中消失或者减弱了。研究人员推断BRD2或BRD3应该会在BRD4的上游参与转录调控。在绝大多数细胞中，BRD2一直是表达量最高的，常10倍于BRD3。于是，研究人员利用auxin-inducible degron （AID）技术特异性降解BRD2来研究其功能。BRD2降解后，全基因组转录起始区域的RNA聚合酶均出现了不同程度的降低。通过回补实验，研究人员发现相较野生型BRD2，溴结构域缺失的变体不能完全抵消内源性BRD2降解所带来的RNA聚合酶损失。另外，BET抑制剂也呈现出类似BRD2降解的效果。

研究人员透过质谱寻找到多个能与BRD2结合的起始因子TFIID的亚基并定位到其C端。通过ChIP-seq和回补实验，研究人员再次确认BRD2的C端就是和起始因子结合的功能结构域。C端缺失的变体，虽然能像野生型一样结合到乙酰化的组蛋白上，由于缺少了结合TFIID的能力，不能挽救内源性BRD2降解所导致的RAN聚合酶损失。

通过EpiCypher公司的体外核小体筛选，研究人员发现BRD2的溴结构域特异性结合组蛋白H4上5，8，12，16位四价乙酰化赖氨酸。该乙酰化在体内主要由MOF，又名KAT8所介导。于是，研究人员又利用dTAG技术快速降解MOF。MOF降解后，H4K16ac在数小时后也随之开始降低。四价乙酰化中，H4K16ac的降低最为显著，其次是5位和8位。12位未发现明显变化。有趣的是，整个基因组的H4K16ac响应呈现区域性。有的启动子区域降低明显，有的不明显甚至略有增强。然而只有在那些明显降低的区域，BRD2和RNA聚合酶才同时减弱，与体外筛选结果一致。

综上，该项研究发现了BET蛋白家族中BRD2和BRD4在转录调控中分别担任了各自重要的角色。虽然同是BET抑制剂的靶点，在其作用下BRD4依然能不依赖被锁定的溴结构域而与PTEFb完成转录释放和延伸，而BRD2却需要溴结构域来定位到基因组转录起始区域并通过C端募集起始因子TFIID来加强转录。这一发现不但让我们对BET蛋白家族和BET抑制剂分子机制的理解进一步加深，也解释了部分不含TATA的启动子是如何调节转录起始的。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.12.010

参考文献

[1]Gold, S., and Shilatifard, A. (2024). Therapeutic targeting of BET bromodomain and other epigenetic acetylrecognition domain–containing factors. Curr Opin Genet Dev 86, 102181. https://doi.org/10.1016/j.gde.2024.102181.

[2]Filippakopoulos, P., Qi, J., Picaud, S., Shen, Y., Smith, W.B., Fedorov, O., Morse, E.M., Keates, T., Hickman, T.T., Felletar, I., et al. (2010). Selective inhibition of BET bromodomains. Nature 468, 1067–1073. https://doi.org/10.1038/nature09504.

[3]Zheng, B., Gold, S., Iwanaszko, M., Howard, B.C., Wang, L., and Shilatifard, A. (2023). Distinct layers of BRD4-PTEFb reveal bromodomain-independent function in transcriptional regulation. Mol Cell 83, 2896-2910.e4. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.06.032.

[4]Zheng, B., Iwanaszko, M., Soliman, S.H.A., Ishi, Y., Gold, S., Qiu, R., Howard, B.C., Das, M., Zhao, Z., Hashizume, R., et al. (2025). Ectopic expression of testis-specific transcription elongation factor in driving cancer. Sci Adv 11. https://doi.org/10.1126/sciadv.ads4200.

[5]Moreno, V., Vieito, M., Sepulveda, J.M., Galvao, V., Hernández-Guerrero, T., Doger, B., Saavedra, O., Carlo-Stella, C., Michot, J.-M., Italiano, A., et al. (2023). BET inhibitor trotabresib in heavily pretreated patients with solid tumors and diffuse large B-cell lymphomas. Nat Commun 14, 1359. https://doi.org/10.1038/s41467-023-36976-1.

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