急性肝衰竭查因无解，曾服用“多潘立酮＋阿苯达唑”，难道是用药出的祸？

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对于不明原因的肝功能异常患儿，别忽视这个！

撰文：刘医生

凌晨2点多，听到着急的脚步声向办公室靠近，心想这个时间点来的多半都是急症，果然，看到患儿后发现事实确实如此。

患儿，男，5岁，入院1天前无明显诱因发现皮肤黄染，大便色浅，小便色黄，病程中有发热，体温最高达40℃，恶心、呕吐、腹痛，近2周患儿无咳喘，无腹泻，无抽搐，无乏力，无头痛及头晕，无皮疹等不适症状，在当地县医院完善肝功能示：ALT 2301.7U/L，AST 1670.2U/L，总胆红素 212.1μmol/L，直接胆红素 160.9μmol/L，间接胆红素 51.2μmol/L，明显高于正常，遂于我院就诊。既往体健，无特殊病史，生长发育正常，无肝脏疾病家族史。

入院查体：精神反应欠佳，皮肤及巩膜黄染，咽充血，肝肋下2cm，质中，触痛阴性，脾肋下未及，心肺神经系统查体均未见明显异常。

入院后紧急完善相关检查，接到检验科危急值报告：

肝功能：ALT 1502U/L，AST 1105U/L，总胆红素 191.7μmol/L，直接胆红素 116.2μmol/L，间接胆红素 75.5μmol/L。

血常规：三系正常，CRP 25mg/L，降钙素原 2.4ng/ml（参考值：0.06）。

凝血功能：PT 11.0秒，PT% 39↓（参考值70-120），INR 1.5R（参考值0.82-1.15），FIB 1.5g/L（参考值1.8-3.5），APTT、TT、DD、FDP正常。

初步考虑：急性肝功能衰竭。

首先，我们先要了解儿童急性肝功能衰竭是什么，病因有哪些？

儿童急性肝功能衰竭（PALF）

由多种因素导致的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。

PALF病因

01

感染：

病毒感染仍是常见病因。

分析：入院后完善病毒检查（巨细胞病毒、弓形体、单纯疱疹II型抗体、风疹病毒）、EB病毒抗体检测及DNA、感染标志物检测（甲乙丙型肝炎病毒、梅毒及HIV）均为阴性；肺炎支原体抗体、抗链球菌溶血素O、肥达氏反应（伤寒及副伤寒）、布氏杆菌凝集试验、结核菌素试验均为阴性，结合患儿病程中有发热，化验CRP、降钙素原高，仍需警惕此因素。

02

遗传代谢：

其中最常见的为肝豆状核变性（WD）。

WD是一种伴随酮代谢障碍的常染色体隐性遗传病，以胆汁铜排泄及血浆铜蓝蛋白合成障碍而导致肝和肝外组织铜过度蓄积为特征，从而出现肝硬化、豆状核变性和角膜的K-F环等一系列异常临床表现。其中以肝脏症状最为多见，基因诊断可确诊。

分析：入院后完善铜蓝蛋白正常，无WD相关临床表现，暂不支持WD，进一步可完善基因诊断确诊；完善血尿代谢病筛查：无显著异常；因此遗传代谢性疾病诊断依据不足。

03

自身免疫：

其中自身免疫性肝炎（AIH）仍应引起重视；同时噬血细胞综合征、系统性红斑狼疮（SLE）以及巨噬细胞活化综合征等亦可引起PALF。

AIH的临床特点包括血清氨基转移酶水平升高、高免疫球蛋白G血症、血清自身抗体阳性，肝组织学上存在中重度界面性肝炎等[2]。

分析：入院后完善免疫球蛋白测定，结果正常。自身免疫性肝病谱均为阴性，不支持自身免疫性肝炎；完善抗核抗体谱、抗血管炎筛查、类风湿标志物检测、RF、铁蛋白、血脂等均正常，暂不支持风湿性疾病及噬血细胞综合征。

04

血管、肿瘤及胆道疾病因素：

临床上可见川崎病并发PALF。

分析：该患儿无川崎病临床表现，入院后完善心脏及冠状动脉彩超未见冠状动脉增宽，暂不支持川崎病诊断；完善血常规三系正常，腹部彩超示肝大，余未见明显异常；胸片未见明显异常；腹部MRI及胰胆管水成像：胆囊炎性改变，余未见明显异常。目前胆道疾病、肿瘤性疾病诊断依据不足。

05

中毒：

常见毒物包括毒蕈中毒、农药中毒、鱼胆中毒等。其中药物中毒比例也很高，可见抗结核药物、抗肿瘤药物、对乙酰氨基酚等。

分析：该患儿无特殊服药史。近1周服用多潘立酮片5mg（半片）、阿苯达唑片0.2g（一片），均为儿童正常剂量，进一步完善毒物筛查。

06

不明原因：

在PALF中仍然占有很大比例。可进一步完善基因检测、肝脏病理明确诊断。但多在疾病诊断过程中，由于家属拒绝或放弃治疗而无法确诊；有些病因不明，但经保肝、利胆、血液净化等对症支持治疗后肝功能正常，家属同样拒绝进一步明确诊断。

排查到现在，该患儿PALF的病因仍不明确，但是，该患儿无肝肾脑病、循环衰竭、肝性脑病、消化道出血等并发症，经保肝、利胆、微生态调节、维生素K1止血、纠正凝血异常（输注血浆）、抗感染等综合支持治疗3天后复查凝血功能基本正常，体温平稳；治疗10天复查肝功能完全恢复正常。期间监测血氨正常。

此时，毒物筛查结果回报：在送检血液中检测到：阿苯达唑（浓度为0.1μg/ml），多潘立酮；在送检尿液中检测到：阿苯达唑、多潘立酮。

难道是药物中毒？但患儿均口服常规剂量，我们详细查阅相关文献及药物说明后发现：

多潘立酮：为选择性多巴胺受体拮抗剂，广泛用于消化不良、胃食管反流、胃轻瘫和各种原因所致呕吐及产后泌乳障碍等的治疗。在我国多潘立酮为儿科常用非处方药，近年来其安全性受到广泛关注。该药导致的儿童严重不良反应已见诸多个国家的药物警戒或不良反应通报。通过黄亮等人的研究[3]，现有证据不足以证明儿童使用多潘立酮不良反应发生率高于安慰剂和其他促动力药物以及其他常规治疗。儿童使用多潘立酮存在发生严重不良反应风险，以锥体外系反应、呕吐、惊厥为主要表现，其心律失常发生率虽可能较低，但须引起临床重视，规范使用。

阿苯达唑：作为广谱驱虫药，应用广泛，是世界卫生组织（WHO）推荐的驱虫药，也是我国的基本药物。国内文献中少有关于阿苯达唑不良反应与剂量、联合用药等相关因素的关联性报道，综述性文献中报道的阿苯达唑不良反应累及系统主要有：神经系统、消化系统、皮肤及其附件损害、血液系统、心血管系统、泌尿系统等[4]。

消化系统的严重不良反应以肝脏损害和肝酶升高多见，临床表现为上腹疼痛、恶心、呕吐、肝区不适等多在服药数小时后发病。实验室检查多以转氨酶升高为主，转氨酶值在一定时间内随着治疗时间的增长而增加，一般以谷氨酸氨基转移酶升高多见，亦有天门冬氨酸氨基转移酶同时升高的报道，通常升高正常上限值的2~6倍左右。国外有文献报道，对40例使用阿苯拉唑治疗包虫病的患者2年随访中，阿苯达唑最严重的不良反应是肝毒性黄疸约占5%。目前阿苯达唑致转氨酶升高的机制尚未明确[4]。

总体上来看阿苯达唑是一种效益胜过风险的药物，但通过以上国内外信息资料分析，阿苯达唑的不良反应累及全身多个系统-器官，尤其是脑炎/脱髓鞘脑病、肝脏损害、贫血和白细胞减少等，虽然绝大多数严重不良反应病例经及时治疗后好转痊愈，但应引起广大医务工作者特别是广大公众的警惕。鉴于阿苯达唑抑制骨髓功能，造成继发性贫血及粒细胞缺乏症，同时易能引起肝脏损害和肝酶升高的不良反应，如若进行连续或长期服用，应在开始使用阿苯达唑后定期进行血常规和肝功能检测，一旦肝酶显著升高或血细胞数显著降低应立即停用药物同时积极给予相应治疗，此外原有肝功能异常或（和）贫血的患者应慎用或禁用该药品[4]。

通过上述研究，多潘立酮导致PALF的可能性较小；阿苯达唑可导致肝脏损害，严重时出现肝毒性黄疸，但均见于连续或长期服用；该患儿仅服用1次，且为常规剂量，因此，阿苯达唑导致APLF诊断依据不足。

因此，我们建议完善基因检测、肝脏病理学检查，家属完善基因检测，拒绝病理检查。

外周血全外显子基因测序：患儿NBAS基因有2个杂合突变，在3596号核苷酸有鸟嘌呤变为腺嘌呤（c.3596G>A）的杂合突变，导致第1199号氨基酸由半胱氨酸变为酪氨酸（p.C1199Y）；另1个为c.1028G>A，突变来自于父母。其中c.3596G>A（p.C1199Y）可能是中国NBAS缺陷病肝衰患者中特有的常见突变位点[5]。

神经母细胞瘤扩增序列（NBAS）基因最早在身材矮小、视神经萎缩等多系统受累的综合征中被发现，称为SOPH（short stature，optic atrophy and Pelger-Hut Cells）综合征。近年来发现，该基因也与复发性急性肝衰竭相关，称为婴儿肝功能衰竭综合征2型（infantile liver failure syndrome 2，ILFS2）。NBAS基因变异相关疾病的临床表型分为3种：ILFS2、SOPH综合征及中间表型。

NBAS基因突变鉴定为小儿复发性急性肝衰竭（recurrent acute liver failure，RALF）的新病因，被称为ILFS 2型[6]。ILFS 2型是一种罕见的疾病，其特征是发热引起的复发性ALF或肝酶异常。

对于不明原因的肝功能异常患儿，应尽早完善基因检测明确诊断。早期诊断后可采取合适的预防及治疗措施是预后良好的关键。

参考文献：

[1]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组．肝衰竭诊治指南（２０１８年版）．实用肝脏病杂志，２０１９，２２（２）：１６４－１７１．

[2]中华医学会肝病学分会,自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2021）,中华肝脏病杂志, 2022,30(05): 482-492.

责任编辑：叶子

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